兒童顱咽管瘤術(shù)后重組人生長激素替代治療療效及安全性對(duì)照研究

鄭章乾 支滌靜 沈水仙 羅飛宏 趙諸慧 陸 忠 葉 蓉 程若倩 李曉靜

兒童最常見的顱內(nèi)腫瘤有顱咽管瘤( craniopharyngioma，CP) 和垂體腺瘤等，手術(shù)切除和伽馬刀治療是目前治療顱內(nèi)腫瘤的首選方法［1］。無論是腫瘤自身還是手術(shù)治療，都可能損傷下丘腦-垂體，造成內(nèi)分泌功能紊亂。Thomsett 等［2］于1980 年曾報(bào)道，83%的CP 患者術(shù)前存在不同程度的內(nèi)分泌功能紊亂，而術(shù)后內(nèi)分泌功能的紊亂較術(shù)前更為明顯，激素水平下降也更為顯著。生長激素( GH)缺乏在CP 術(shù)后的多種垂體激素缺乏中最常見也最具代表性，國外曾報(bào)道2/3 接受放射治療的顱內(nèi)腫瘤患者存在生長激素缺乏癥( GHD)［3］。GH 不僅對(duì)兒童生長起重要作用，而且對(duì)生活質(zhì)量、維持正常身體成分以及減少心血管疾病發(fā)生率也有重要作用［4］。有報(bào)道顯示，顱內(nèi)腫瘤患者出現(xiàn)頭暈也可能與GHD 相關(guān)［5］。因此CP 術(shù)后的重組人生長激素( rhGH) 替代治療可解決上述問題［4］。目前國內(nèi)報(bào)道的顱內(nèi)腫瘤rhGH 治療后隨訪的研究較少，本研究評(píng)估rhGH 治療CP 術(shù)后患兒的促生長療效及安全性，以積累治療的臨床經(jīng)驗(yàn)。

1 方法

1.1 病例納入標(biāo)準(zhǔn) ①確診為CP 的患兒，并行手術(shù)切除，術(shù)后經(jīng)病理證實(shí)者；②CP 術(shù)后在復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院( 我院) 內(nèi)分泌遺傳代謝科定期隨訪的患兒。

1.2 GHD 和垂體功能減低的診斷標(biāo)準(zhǔn) ①GHD 診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］:身高低于同年齡、同性別正常平均身高2 s 以上或P3；呈勻稱性矮小，智力正常；身高年增長≤5 cm 或身高增長率SDS ＜-1； 在2 種GH 刺激試驗(yàn)中GH 峰值均＜10 ng·mL-1； 骨齡落后2 年以上； 無其他嚴(yán)重器質(zhì)性疾病者( 嚴(yán)重肝腎功能異常) 。②垂體功能減低的標(biāo)準(zhǔn)［7］: T3、T4和TSH 水平均低于正常； 促腎上腺皮質(zhì)激素( ACTH) 測定低于正常；抗利尿激素( ADH) 分泌減少引起的中樞性尿崩癥。滿足垂體功能減低標(biāo)準(zhǔn)中2 項(xiàng)或以上者亦可診斷為GHD。

1.3 治療方案與分組 CP 術(shù)后患兒于就診時(shí)依據(jù)家長意愿給予或不給予rhGH 治療，由此產(chǎn)生rhGH 治療組和rhGH 未治療組。兩組均根據(jù)患兒病情給予左旋甲狀腺素片、氫化可的松或醋酸去氨加壓素治療，糾正其皮質(zhì)醇及甲狀腺激素水平至正常范圍。

1.4 隨訪 術(shù)后1 ～3 個(gè)月病情穩(wěn)定后進(jìn)行首次隨訪，根據(jù)GH 激發(fā)試驗(yàn)、甲狀腺功能、皮質(zhì)醇、ACTH 和生長因子指標(biāo)( IGF-1、IGF-BP3) 評(píng)估患兒垂體功能。此后每3 個(gè)月隨訪身高、體重、甲狀腺功能和生長因子，以及rhGH 用量、不良反應(yīng)和其他系統(tǒng)病變情況。每6 ～12 個(gè)月隨訪頭顱MRI。

1.5 分析指標(biāo) ①治療前后身高增長速度( HV) ； ②實(shí)際年齡的身高均值標(biāo)準(zhǔn)差( HTSDS) ； ③治療前后生長因子水平變化。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以x±s表示，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用配對(duì)t 檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線情況 2002 年1 月至2012 年9 月共納入CP 術(shù)后患兒18 例，男、女各9 例，均存在GHD。16/18 例(88.9%) 存在垂體功能減低，16 例中12 例伴甲狀腺功能減低、9 例伴中樞性尿崩癥、4 例伴性發(fā)育延遲、11 例伴ACTH 下降。表1 顯示，rhGH 治療組和rhGH 未治療組分別有6 例( 男、女各3 例) 和12 例( 男、女各6 例) ，手術(shù)時(shí)平均年齡和治療前身高差異兩組均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( 表1) 。rhGH 治療組開始給予rhGH 治療的時(shí)間為術(shù)后( 3. 5 ±2.4) 年，rhGH 用量為0.1 IU·kg-1·d-1。rhGH 治療組中2 例單用rhGH 治療，4 例同時(shí)使用左旋甲狀腺素、醋酸去氨加壓素和氫化可的松治療。

2.2 rhGH 替代治療的療效和安全性 rhGH 治療組治療前HV 為每年(3.1 ±1.0) cm，HTSDS 為( -2.63 ±0.93) ，至本文觀察時(shí)點(diǎn)HV 為每年( 12.0 ± 1.1) cm，HTSDS 為( -0.21 ±1.39) ，血IGF-1 和IGF-BP3 水平較治療前上升( 表2) 。

表1 18 例患兒基線情況及治療情況［x±s( range) ］Tab 1 Baseline and treatment of 18 patients［x±s( range) ］

rhGH 未治療組治療前HV 為( 3.2 ±0.9) cm，HTSDS為( -2.44 ±0.62) ，至本文觀察時(shí)點(diǎn)HV 為每年( 3. 8 ±1.0) cm，HTSDS 為( -3.76 ±0.97) ，血IGF-1 和IGF-BP3水平治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( 表2) 。兩組隨訪頭顱MRI 均未發(fā)現(xiàn)原腫瘤復(fù)發(fā)和新發(fā)腫瘤。

表2 rhGH 治療組和未治療組治療前后生長速率和生長因子水平比較( x±s)Tab 2 Comparison of growth velocity and growth factors before and after treatment between rhGH treatment group and control group ( x±s)

3 討論

CP 是兒科鞍區(qū)最常見的先天性腫瘤［8］。CP 術(shù)前常存在不同程度的垂體功能低下，GH、TSH、ACTH 和ADH 水平可分別降低40% ～80%、14% ～16%、26% ～63%和10% ～37%［9～12］。而CP 切除術(shù)后亦會(huì)出現(xiàn)許多問題，內(nèi)分泌激素的改變常較術(shù)前更明顯。CP 術(shù)后患兒GH 水平可下降50% ～100%，大多在80%以上； TSH 水平可下降10% ～98%，多數(shù)高于79%； ACTH 及腎上腺皮質(zhì)激素下降24% ～91%，術(shù)后尿崩癥的發(fā)生率為32% ～94%［13］。如果不加以治療，癥狀將長期存在［14］，特別是GHD 會(huì)嚴(yán)重影響患兒的身心健康［15］。本研究的18 例患兒中，16 例存在垂體功能減低，其中12 例伴甲狀腺功能減低，9 例伴中樞性尿崩癥，4 例伴性發(fā)育延遲，11 例伴ACTH 下降，與國外相關(guān)研究結(jié)果基本一致［13］。本組18 例患兒均有GHD，需進(jìn)行常規(guī)的GH 替代治療以維持正常的生長發(fā)育，但僅6 例在術(shù)后自愿接受rhGH 替代治療，未接受rhGH 治療者至本文隨訪時(shí)點(diǎn)HV 較治療前無明顯改善，HTSDS 較治療前則明顯落后。

GH/IGF-1 是調(diào)節(jié)人體生長和發(fā)育的重要內(nèi)分泌激素，GH 通過IGF-1 的介導(dǎo)而起生長調(diào)節(jié)作用。IGF-1 受GH、胰島素、血糖、營養(yǎng)狀態(tài)和性激素等因素的調(diào)節(jié)，但出生后起主要調(diào)控作用的是GH。Swerdlow 等［16］對(duì)1959 至1985年1 948 例在兒童期接受GH 治療的患者進(jìn)行病例對(duì)照研究表明，接受人垂體GH 治療的患者死于癌癥的發(fā)生率顯著增高，但作者同時(shí)也指出尚沒有證據(jù)表明rhGH 與癌癥風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)聯(lián)。北美的一項(xiàng)多中心研究納入435 個(gè)中心，隨訪47 000 例患兒長達(dá)20 年，未發(fā)現(xiàn)GH 治療患兒的顱內(nèi)腫瘤的發(fā)病率增加［17］。

內(nèi)分泌激素替代治療已成為兒科內(nèi)分泌醫(yī)師的共識(shí)，顱內(nèi)腫瘤術(shù)后會(huì)出現(xiàn)多種垂體激素缺乏，且需要多種外源性激素替代治療才可改善尿崩、甲狀腺功能減低以及皮質(zhì)激素缺乏等臨床表現(xiàn)［18］，除了甲狀腺素、鞣酸加壓素以及皮質(zhì)醇的替代治療，及時(shí)的rhGH 替代治療同樣至關(guān)重要，一般建議病情穩(wěn)定1 年后可給予rhGH 替代治療［19］。本研究6 例接受rhGH 替代治療的患兒均在手術(shù)至少1 年后，復(fù)查頭顱MRI 無異常，開始rhGH 治療，治療劑量同GHD，為0.1 IU·kg-1·d-1，6 例接受rhGH 替代治療的患兒均獲得加速的生長速率，與正常身高差距縮小，血IGF-1 和IGFBP3 水平均上升，且維持在正常范圍內(nèi)。部分患兒除GH缺乏，同時(shí)伴有甲狀腺功能減退、中樞性尿崩癥、皮質(zhì)醇功能減低等垂體功能低下，因此需同時(shí)口服左旋甲狀腺素、醋酸去氨加壓素或氫化可的松治療。青春期兒童無性征發(fā)育者可用性激素替代。

由于腫瘤術(shù)后患者GH 使用的安全性尚有爭議，雖然近期美國及英國學(xué)者總結(jié)10 余年rhGH 治療經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為rhGH 替代治療非常安全，不會(huì)增加腫瘤的發(fā)生率［20，21］。近期國外大樣本研究亦提示，顱內(nèi)腫瘤術(shù)后患兒使用rhGH治療不會(huì)增加其腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)［22～24］。但中國研究rhGH替代治療與腫瘤復(fù)發(fā)和腫瘤發(fā)生之間的關(guān)系報(bào)道甚少，使用GH 替代治療在中國仍存在顧慮。本組總治療時(shí)間最長為9 年(7.5 ～18 歲) ，身高達(dá)176 cm，且未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)跡象。rhGH 未治療組雖給予其他激素替代治療，但隨訪HV和生長因子治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，符合GHD 的特點(diǎn)。血IGF-1 水平不僅可用于評(píng)價(jià)GH 替代治療的效果，更可作為調(diào)整用藥的參考指標(biāo)，若血IGF-1 水平超過正常范圍則需要調(diào)整GH 劑量甚至停用［25，26］。本文6 例患兒接受rhGH 治療后均定期隨訪血IGF-1 水平，均在正常范圍內(nèi)，因此未進(jìn)行rhGH 劑量調(diào)整。進(jìn)行生長因子、甲狀腺功能、皮質(zhì)醇、骨齡等監(jiān)測和頭顱影像學(xué)隨訪，對(duì)于顱內(nèi)腫瘤術(shù)后GH 替代治療患兒非常重要。

本研究的不足之處和局限性: ①由于CP 發(fā)病率低，隨訪至今例數(shù)較少，可能不能完全反映整體情況；②由于大多數(shù)患兒在外院手術(shù)，術(shù)前生長和垂體功能情況不完全清楚，無法提供完善的術(shù)前資料。

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