BAP和β-CTX與肺癌骨轉(zhuǎn)移進展程度的相關(guān)性

唐瓊 趙輝 賈銳 劉林林

肺癌是常見的惡性腫瘤之一，肺癌易發(fā)骨轉(zhuǎn)移，臨床轉(zhuǎn)移發(fā)生率約為30%-55%[1]。肺癌骨轉(zhuǎn)移不僅縮短了患者的生存時間，而且疼痛、活動嚴重受限等并發(fā)癥導致患者生存質(zhì)量明顯降低。肺癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移后會引起骨質(zhì)的代謝紊亂，發(fā)生骨質(zhì)破壞和再形成等骨質(zhì)代謝變化，骨代謝的生化指標可有助于早期判斷肺癌的骨轉(zhuǎn)移，并監(jiān)測轉(zhuǎn)移的進展程度，對判斷骨轉(zhuǎn)移的病情發(fā)展有一定的臨床意義[2]。

1 材料與方法

1.1 研究對象及方法 回顧性分析2009年7月-2012年7月在天津市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科和脊柱外科接受治療的肺癌骨轉(zhuǎn)移患者。根據(jù)細胞學分析確診肺癌及判斷類型，根據(jù)放射性核素顯像（emission computed tomography, ECT）及X片、CT確診骨轉(zhuǎn)移及轉(zhuǎn)移類型和數(shù)目[3]，采用ELISA方法檢測血，I型膠原羧基端肽β特殊序列（β isomer of C-terminal telopeptide of type I collagen, β-CTX）、血清骨源性堿性磷酸酶（bone-specific alkaline phosphates, BAP）的濃度水平。研究對象入選標準：①細胞學確診肺癌患者；②經(jīng)過ECT、X線平片、CT檢查確診發(fā)生骨轉(zhuǎn)移；③采用ELISA方法測定患者的骨代謝生化指標；④隨訪時間至少2個月。排除標準：①以上資料不全的病例均被排除；②風濕性或骨性關(guān)節(jié)炎、明確的骨質(zhì)疏松癥、甲狀旁腺功能亢進者排除。

1.2 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 10.0軟件進行統(tǒng)計分析，各骨代謝生化指標在不同組間的比較采用秩和檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 病例臨床特征 共92例肺癌骨轉(zhuǎn)移患者符合入組標準，其中男55例，女37例；平均年齡56歲（39歲-73歲）；腺癌48例（52.17%），鱗癌25例（27.17%），小細胞肺癌12例（13.04%），混合型7例（7.62%）；骨轉(zhuǎn)移數(shù)目＜3為58例（63.04%），轉(zhuǎn)移數(shù)目≥3為34例（36.96%）；溶骨型68例（73.91%），成骨性9例（9.79%），混合型15例（16.30%）。

2.2 肺癌骨轉(zhuǎn)移數(shù)目及骨轉(zhuǎn)移類型與各指標相關(guān)度的比較 見表1。β-CTX和BAP濃度水平隨骨轉(zhuǎn)移程度增加而增加，在骨轉(zhuǎn)移部位≥3處的濃度較骨轉(zhuǎn)移部位＜3處明顯升高（P＜0.05）。β-CTX和BAP的濃度在溶骨型轉(zhuǎn)移組、成骨型轉(zhuǎn)移組、混合型轉(zhuǎn)移組三組間比較無明顯統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。

2.3 β-CTX在診斷肺癌溶骨性骨轉(zhuǎn)移中的敏感度及特異度 見表2。β-CTX在溶骨性肺癌骨轉(zhuǎn)移的敏感度為76.5%（52/68），特異度為62.5%（15/24）。

表 1 I型膠原羧基端肽β特殊序列和骨源性堿性磷酸酶與肺癌骨轉(zhuǎn)移部位的數(shù)目及骨轉(zhuǎn)移類型的相關(guān)分析Tab 1 The correlation between β isomer of C-terminal telopeptide of type I collagen (β-CTX) and bone-specific alkaline phosphates (BAP)with the number and character of metastatic loci in bone

表 2 β-CTX在診斷肺癌溶骨性骨轉(zhuǎn)移中的敏感度、特異度Tab 2 The sensitivity and specificity of β-CTX in the diagnosis of osteolytic bone metastasis in lung cancer

3 討論

3.1 肺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷 肺癌骨轉(zhuǎn)移以ECT及X線平片方法確診，一般認為ECT可較X線平片提前3個月-6個月發(fā)現(xiàn)異常信號，但對單發(fā)性病灶有一定假陽性。X線平片及CT檢查一般無假陽性，但X線檢出病變?nèi)Q于病變脫鈣和鈣質(zhì)沉積引起骨密度變化的程度，只有局部鈣的丟失大于30%-50%及病灶＞2 cm時，X線才能發(fā)現(xiàn)病灶，其敏感性及特異性較ECT和MRI低[4,5]。而且通過影像學檢查不僅花費昂貴，敏感性低，還有輻射的危害。目前研究表明，骨代謝生化指標檢測骨轉(zhuǎn)移的敏感性、特異性較高，對協(xié)助診斷肺癌骨轉(zhuǎn)移程度具有輔助診斷價值。本組研究中，92例肺癌骨轉(zhuǎn)移患者中75例表現(xiàn)為β-CTX水平高于正常，其中部分骨掃描和影像學均為陰性。但隨后的2個月隨訪中影像學檢查證實了骨質(zhì)缺失的診斷。β-CTX在溶骨性肺癌骨轉(zhuǎn)移早期的敏感率達到70.6%，表明它是骨轉(zhuǎn)移進展程度的一個有敏感的監(jiān)測指標。

3.2 骨生化代謝指標BAP、β-CTX與肺癌骨轉(zhuǎn)移相關(guān)度 骨代謝生化指標包括骨形成和骨吸收生化指標，本組收集的病例中溶骨型肺癌骨轉(zhuǎn)移占73.91%（68/92），這與既往報道肺癌骨轉(zhuǎn)移主要以多發(fā)型、溶骨型骨破壞為特征相一致[3]。過去的幾年在惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的臨床診斷和隨訪治療中，骨質(zhì)代謝的新的生化標記物已經(jīng)得到了廣泛的研究?？浊迦萚6]在其研究報道中認為血清BAP和CTX可監(jiān)測早期肺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生。I型膠原吡啶交聯(lián)終肽（cross-linked C-terminal telopeptide of type I collagen,ICTP）和I型膠原羥基末端肽β特殊序列（β-CTX）是由I型膠原肽羧基末端降解而來，是其中最常見的骨吸收標志物。ICTP的抗原表位緊鄰CTX，但屬膠原酶MMP（matrix metalloproteinase）激活引起的骨質(zhì)釋放已被證明是肺癌骨轉(zhuǎn)移的標記物，且與骨質(zhì)病變部位的數(shù)量呈正相關(guān)，是肺癌骨轉(zhuǎn)移進展程度的良好指標[7]。通過組織蛋白酶K裂解I型膠原產(chǎn)生的CTX及其在骨質(zhì)代謝中的釋放率是反映破骨細胞骨吸收活動的一個有用的指標。在新合成的I型膠原蛋白羧基末端肽是α-型（α-CTX），而在成熟I型膠原蛋白的羧基末端肽主要是β-型（β-CTX）[8]。本次研究發(fā)現(xiàn)，骨轉(zhuǎn)移肺癌患者的血清中β-CTX濃度與骨轉(zhuǎn)移的部位及數(shù)目正相關(guān)，結(jié)果具有統(tǒng)計學意義。92個肺癌骨轉(zhuǎn)移患者中，62個表現(xiàn)為β-CTX水平高于正常，但是骨掃描和影像學均為陰性。隨后的2個月隨訪中影像學檢查證實了骨質(zhì)缺失的診斷。這一結(jié)果表明，在肺癌骨轉(zhuǎn)移早期階段，β-CTX的水平可能會升高，此時骨掃描和骨顯像無法探測。骨轉(zhuǎn)移數(shù)目與血β-CTX濃度相關(guān)性具有統(tǒng)計學意義，這表明血液β-CTX是肺癌骨轉(zhuǎn)移程度的敏感指標。

血清總堿性磷酸酶分別由肝臟及成骨細胞合成（幾乎各為50%），均是同工酶，血清總堿性磷酸酶的表達程度可以反映骨的形成進程，BAP主要由成骨細胞分泌，能夠反映成骨細胞的功能變化。在成骨細胞發(fā)育過程中，是成骨細胞早期分化的標志，是特異的骨形成指標。實驗結(jié)果顯示：骨轉(zhuǎn)移個數(shù)≥3處組比轉(zhuǎn)移個數(shù)＜3處組的BAP濃度水平明顯升高，有統(tǒng)計學差異。與溶骨型肺癌骨轉(zhuǎn)移組相比較，成骨型骨轉(zhuǎn)移組BAP中位數(shù)水平增加，但差異無明顯統(tǒng)計學意義。另外2篇文獻作者[9,10]也認為肺癌骨轉(zhuǎn)移患者與非轉(zhuǎn)移患者相比BAP水平變化無明顯相關(guān)性。肺癌骨轉(zhuǎn)移引起的骨質(zhì)代謝過程中成骨細胞活性和破骨細胞活性均增強，這和兩者之間相互作用有關(guān)。β-CTX和BAP在溶骨型骨轉(zhuǎn)移和成骨型骨轉(zhuǎn)移中均增加說明骨轉(zhuǎn)移發(fā)生過程中成骨細胞和破骨細胞作用是相互的，此觀點與以前的研究[11,12]報告一致。

本組報告中，β-CTX在溶骨性肺癌骨轉(zhuǎn)移早期的敏感率達到76.5%，而特異度為62.5%，表明它是骨轉(zhuǎn)移進展程度的一個較敏感的監(jiān)測指標。在篩查或診斷在溶骨型骨轉(zhuǎn)移肺癌中，骨吸收標志物β-CTX比骨形成的標志物BAP具有更重要的臨床意義和適用價值。本實驗仍有以下局限，樣本量有限，屬于回顧性分析研究，希望今后會有大樣本前瞻性對照研究來進一步檢驗與肺癌骨轉(zhuǎn)移進展相關(guān)性。雖然β-CTX和BAP尚不能代替骨掃描和骨影像學檢查，骨質(zhì)轉(zhuǎn)換生化標記已為臨床醫(yī)生提供一種新的輔助診斷工具，也是篩查高?；颊叩囊粋€重要指標。