肺結(jié)節(jié)的處理策略研究應(yīng)用新進(jìn)展

高豐 綜述 葛虓俊 滑炎卿 審校

隨著多層螺旋CT的普及應(yīng)用和肺癌篩查的廣泛開(kāi)展，肺結(jié)節(jié)的檢出率明顯提高。對(duì)于臨床偶然發(fā)現(xiàn)的肺結(jié)節(jié)，多依據(jù)其形態(tài)學(xué)特征、強(qiáng)化方式和強(qiáng)化程度，F(xiàn)DG-PET代謝水平等綜合評(píng)估其性質(zhì)。對(duì)惡性可能較大的肺結(jié)節(jié)，多建議經(jīng)活檢或手術(shù)獲取病理診斷；對(duì)性質(zhì)暫不明確，或良性可能性大，或結(jié)節(jié)雖有惡性可能但進(jìn)展緩慢、穿刺活檢困難、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大、拒絕創(chuàng)傷性檢查者，可通過(guò)胸平片或低劑量CT隨訪(fǎng)，觀察病灶動(dòng)態(tài)變化。盡管胸片也可用作肺結(jié)節(jié)的隨訪(fǎng)工具，但CT可重復(fù)性好、分辨率高、性?xún)r(jià)比高而更常用。研究提示CT檢查中的電離輻射也是潛在的致癌因素之一，而隨訪(fǎng)可能是漫長(zhǎng)、多次的重復(fù)性檢查，因此確定肺結(jié)節(jié)隨訪(fǎng)中合理的CT檢查劑量和隨訪(fǎng)時(shí)間間隔十分重要?；仡檱?guó)內(nèi)外新近文獻(xiàn)，本文對(duì)肺結(jié)節(jié)的隨訪(fǎng)方案和處理策略進(jìn)行綜述。

1 肺結(jié)節(jié)的分類(lèi)

肺結(jié)節(jié)多指胸部平片或CT發(fā)現(xiàn)的位于肺部，直徑≤30 mm的圓形或類(lèi)圓形的密度增高影，邊界清晰或不清晰[1]。依據(jù)病灶的數(shù)目，可分為單發(fā)肺結(jié)節(jié)即孤立性肺結(jié)節(jié)（solitary pulmonary nodule, SPN）和多發(fā)性肺結(jié)節(jié)（multiple pulmonary nodule, MPN）。依據(jù)結(jié)節(jié)的密度均勻與否又可分為實(shí)質(zhì)性結(jié)節(jié)（solid nodule）和磨玻璃結(jié)節(jié)（ground glass nodule, GGN），后者又包括混合磨玻璃結(jié)節(jié)（mixed ground-glass nodule, mGGN）及純磨玻璃結(jié)節(jié)（pure ground-glass nodule, pGGN）[2]。

2 肺結(jié)節(jié)的隨訪(fǎng)方法

2.1 肺結(jié)節(jié)低劑量CT掃描參數(shù)和重建圖像算法 定期隨訪(fǎng)是對(duì)因各種原因暫時(shí)不能獲得定性診斷的肺結(jié)節(jié)的臨時(shí)性變通處理，低劑量CT掃描是肺結(jié)節(jié)隨訪(fǎng)的理想方法。目前降低CT輻射劑量的方法包括增大螺距、降低管電壓、降低管電流、采用迭代重建算法等，但螺距加大、掃描時(shí)間縮短時(shí)，可能會(huì)遺漏表現(xiàn)為磨玻璃密度的小病灶；管電壓降低會(huì)致X線(xiàn)質(zhì)量降低，使圖像質(zhì)量降低，因此實(shí)際工作中主要通過(guò)降低管電流來(lái)降低輻射劑量。有研究[3]提示30 mAs-50 mAs為最佳的低劑量，若掃描劑量降到20 mAs時(shí)，可因胸廓入口骨骼硬化偽影而影響肺尖病灶的檢出。另有研究[4]認(rèn)為120 kV、30 mA為肺結(jié)節(jié)篩查的最佳參數(shù)，但對(duì)于pGGN和mGGN而言，輻射劑量過(guò)低會(huì)使圖像產(chǎn)生額外的噪聲，出現(xiàn)類(lèi)似磨玻璃密度的病變，而影響原有病灶的顯示[5]。Funama等[6]的研究也提示不合適的低劑量會(huì)影響pGGN的檢出，如用45 mAs時(shí)有25.8%的病灶漏診，用21 mAs時(shí)漏診率可達(dá)39.5%。同時(shí)有研究[7]指出，在相同的CT劑量下不同的體質(zhì)量指數(shù)所得到的圖像質(zhì)量也不同，對(duì)于體質(zhì)量指數(shù)較大的患者應(yīng)適當(dāng)增加輻射劑量。Koyama等[8]通過(guò)對(duì)5種不同管電流對(duì)肺部GGN進(jìn)行掃描，并采用標(biāo)準(zhǔn)算法和高分辨率算法進(jìn)行重建，結(jié)果表明重建算法也是影響肺部GGN檢出率的一個(gè)重要因素，在管電流低于25 mAs掃描采樣基礎(chǔ)上用標(biāo)準(zhǔn)算法重建時(shí)肺結(jié)節(jié)的顯示率明顯降低。因此，肺結(jié)節(jié)隨訪(fǎng)中應(yīng)綜合考慮患者情況和結(jié)節(jié)的密度選擇合適的低劑量掃描參數(shù)，并用標(biāo)準(zhǔn)算法和高分辨率算法進(jìn)行圖像重建。

2.2 肺結(jié)節(jié)隨訪(fǎng)中生長(zhǎng)或變化的評(píng)價(jià)指標(biāo) 每次患者復(fù)查時(shí)都應(yīng)以首次CT檢查的圖像為基線(xiàn)進(jìn)行比較，仔細(xì)觀察病灶的細(xì)微動(dòng)態(tài)變化。有的病灶生長(zhǎng)緩慢，尤其是pGGN和部分mGGN，病變的微小變化容易忽略，故需要一種合適的測(cè)量方法。通常可借助測(cè)量病灶直徑和觀察密度變化來(lái)評(píng)估其生長(zhǎng)情況，但這種方法不適于直徑較小、密度較低、生長(zhǎng)較為緩慢的肺結(jié)節(jié)。研究表明測(cè)量病灶的體積優(yōu)于測(cè)量病灶的直徑，但此方法多用于實(shí)質(zhì)性肺結(jié)節(jié)。在部分惡性進(jìn)展的pGGN和mGGN的隨訪(fǎng)過(guò)程中，可發(fā)現(xiàn)病灶的體積不變甚或縮小，而其內(nèi)的實(shí)質(zhì)成分卻增多，表現(xiàn)為病灶的密度增高[9]。de Hoop等[10]的研究表明，通過(guò)測(cè)量結(jié)節(jié)的質(zhì)量（結(jié)節(jié)質(zhì)量=結(jié)節(jié)體積×結(jié)節(jié)密度）可以較早發(fā)現(xiàn)病灶的生長(zhǎng)變化，此方法不僅適用于實(shí)質(zhì)性結(jié)節(jié)，也適用于pGGN和mGGN，但這種測(cè)量方法較為復(fù)雜。Zhang等[11]對(duì)pGGN的研究表明，病灶內(nèi)的實(shí)性成分的含量與其CT密度正相關(guān)，因此通過(guò)測(cè)量CT值可以反映病灶的生長(zhǎng)變化，即pGGN的CT值每增加100 HU則腫瘤體積增大10%。

總之，每次患者復(fù)查CT時(shí)都應(yīng)詳細(xì)記錄肺結(jié)節(jié)的數(shù)目、位置、大小、密度及形態(tài)學(xué)等動(dòng)態(tài)信息，并強(qiáng)調(diào)盡可能在相同的機(jī)型、掃描條件、窗寬、窗位及測(cè)量軟件下對(duì)病灶的生長(zhǎng)變化情況進(jìn)行評(píng)估，對(duì)于隨訪(fǎng)中考慮有生長(zhǎng)惡變的肺結(jié)節(jié)，應(yīng)及時(shí)獲取病理診斷依據(jù)。

3 肺結(jié)節(jié)的隨訪(fǎng)時(shí)間間隔

對(duì)于無(wú)癥狀的肺結(jié)節(jié)患者，選擇合理的隨訪(fǎng)時(shí)間間隔，不僅可動(dòng)態(tài)觀察病變發(fā)展變化，提供處理意見(jiàn)和評(píng)估患者預(yù)后，還可避免患者接受過(guò)多的X線(xiàn)輻射，并節(jié)約有限的醫(yī)療資源。

Ost等[12]建議對(duì)于低度惡性的肺結(jié)節(jié)，應(yīng)在3、6、12、18、24個(gè)月時(shí)復(fù)查CT；美國(guó)呼吸學(xué)會(huì)[13]建議對(duì)孤立性肺結(jié)節(jié)的隨訪(fǎng)時(shí)間為3、6、12及24個(gè)月，兩者均未對(duì)不同大小的肺結(jié)節(jié)的隨訪(fǎng)時(shí)間間隔做出區(qū)別。研究[14]表明肺結(jié)節(jié)的良惡性與其大小有關(guān)，大結(jié)節(jié)的惡性率高于小結(jié)節(jié)。對(duì)于無(wú)其它部位原發(fā)惡性腫瘤病史的患者，＜5 mm的肺結(jié)節(jié)惡性率低于1%[14]，但8 mm的結(jié)節(jié)的惡性率可達(dá)10%-20%[15]。Midthun等[16]的研究表明無(wú)原發(fā)惡性腫瘤病史的患者，＜3 mm結(jié)節(jié)惡性率約0.2%，＜5 mm肺結(jié)節(jié)惡性率低于1%，4 mm-7 mm肺結(jié)節(jié)的惡性率約0.9%，8 mm-20 mm肺結(jié)節(jié)的惡性率約18%，＞20 mm肺結(jié)節(jié)的惡性率約50%。另有研究[14]結(jié)果提示對(duì)＜5 mm的非鈣化肺結(jié)節(jié)，12個(gè)月復(fù)查與短期復(fù)查相比并未延遲患者診斷，對(duì)患者預(yù)后無(wú)明確影響，但5 mm-9 mm的結(jié)節(jié)6%在4個(gè)月-8個(gè)月復(fù)查時(shí)發(fā)現(xiàn)病灶有增大。

2005年美國(guó)Fleischner學(xué)會(huì)制定的肺結(jié)節(jié)的隨訪(fǎng)指南，就是根據(jù)結(jié)節(jié)的大小結(jié)合患者的年齡、肺癌危險(xiǎn)因素（如吸煙、被動(dòng)吸煙、有害氣體、電離輻射等）等確定隨訪(fǎng)時(shí)間間隔[17]。該指南推薦年齡＞35歲、無(wú)已知腫瘤病史的肺結(jié)節(jié)患者，經(jīng)臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后根據(jù)病灶大小決定最初隨訪(fǎng)時(shí)間，再根據(jù)病灶的進(jìn)展情況調(diào)整隨訪(fǎng)時(shí)間間隔（表1，表2）。隨著肺結(jié)節(jié)研究的深入，盡管指南將病灶大小等因素考慮在內(nèi)，但主要是針對(duì)實(shí)質(zhì)性肺結(jié)節(jié)。近年呼吸科、胸外科和影像科更關(guān)注pGGN和mGGN，Henschke等[18]的研究表明，CT篩查中約18%的pGGN為惡性，約63%的mGGN為惡性，mGGN的惡性率甚至高于實(shí)質(zhì)性肺結(jié)節(jié)，且表現(xiàn)為mGGN，尤其是pGGN，病變多仍處于早期，及時(shí)合理的治療將明顯改善患者的預(yù)后。2011年肺腺癌國(guó)際多學(xué)科分類(lèi)中的原位腺癌（adenocarcinoma in situ, AIS）、微浸潤(rùn)腺癌（minimally invasive adenocarcinoma, MIA）CT掃描中多表現(xiàn)為pGGN或mGGN，這兩類(lèi)病灶若行手術(shù)切除，患者的無(wú)癥狀5年生存率可達(dá)100%或接近100%[19]。

對(duì)于pGGN、mGGN的隨訪(fǎng)時(shí)間間隔和隨訪(fǎng)年限，應(yīng)區(qū)別于實(shí)質(zhì)性肺結(jié)節(jié)。有研究[20]表明pGGN的平均倍增時(shí)間為813 d，mGGN的平均倍增時(shí)間為457 d，明顯長(zhǎng)于實(shí)質(zhì)性結(jié)節(jié)的149 d。另有報(bào)道認(rèn)為盡管腫瘤的平均倍增時(shí)間約160 d-180 d，但仍有約22%腫瘤的倍增時(shí)間＞465 d[21,22]，隨訪(fǎng)超過(guò)2年未見(jiàn)生長(zhǎng)的肺結(jié)節(jié)則考慮良性可能大[12]，但對(duì)于GGN的隨訪(fǎng)時(shí)間應(yīng)長(zhǎng)于2年[23]，故對(duì)于pGGN和mGGN隨訪(fǎng)時(shí)間間隔及隨訪(fǎng)年限的確定，都應(yīng)區(qū)別于實(shí)質(zhì)性肺結(jié)節(jié)。

4 肺結(jié)節(jié)的綜合處理策略

按照《I-ELCAP肺癌低劑量CT篩查指南》中關(guān)于GGN的隨訪(fǎng)建議，對(duì)于＜5 mm的mGGN或＜8 mm的pGGN，應(yīng)在12個(gè)月后進(jìn)行CT復(fù)查；對(duì)≥5 mm而≤14 mm的mGGN，應(yīng)在首次CT檢查3個(gè)月后復(fù)查；對(duì)＞15 mm的GGN可活檢也可暫不活檢，但應(yīng)嚴(yán)格定期隨訪(fǎng)。結(jié)節(jié)的直徑為結(jié)節(jié)長(zhǎng)短徑的均值，長(zhǎng)徑是指在最大層面CT圖像上測(cè)量的最大徑，短徑為同一CT圖像上測(cè)量的與長(zhǎng)徑垂直的最大值。國(guó)際早期肺癌行動(dòng)計(jì)（International Early Lung Cancer Action Program, I-ELCAP）和日本抗肺癌協(xié)會(huì)（Anti-Lung Cancer Action, ALCA）均建議直徑＞10 mm的GGN需要活檢或手術(shù)切除，直徑＜8 mm的GGN可12個(gè)月左右CT隨訪(fǎng)一次，發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)增大時(shí)則應(yīng)選擇合理的侵入性檢查方法或手術(shù)切除[17]。以上隨訪(fǎng)指南中雖有關(guān)于GGN的隨訪(fǎng)建議，但仍較粗略。2013年Fleischner學(xué)會(huì)發(fā)表了針對(duì)單發(fā)或多發(fā)GGN的隨訪(fǎng)計(jì)劃（表3）[24]，并強(qiáng)調(diào)采用薄層低劑量CT隨訪(fǎng)[6]，要點(diǎn)如下：

表 1 2005年Fleischner學(xué)會(huì)關(guān)于＜8 mm的肺結(jié)節(jié)的隨訪(fǎng)方案和處理原則Tab 1 Recommendations for follow-up and management of nodules smaller than 8 mm detected incidentally at nonscreening CT from the Fleischner scocity in 2005

①對(duì)單發(fā)≤5 mm的pGGN，通常不需要CT隨訪(fǎng)。研究表明pGGN的倍增時(shí)間約3年-5年，現(xiàn)有的測(cè)量方法對(duì)于≤5 mm的病灶欠精確，不同的觀察者間也存在測(cè)量誤差，盡管≤5 mm的pGGN可能為不典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia, AAH），但其生長(zhǎng)緩慢甚至幾年無(wú)變化[20]。故對(duì)其隨訪(fǎng)CT不僅花費(fèi)大，輻射損害大且隨訪(fǎng)結(jié)果不確切[25]，且很少有轉(zhuǎn)移癌表現(xiàn)為pGGN[26]，故即使患者有胸腔外的惡性腫瘤，單發(fā)≤5 mm的pGGN也不需隨訪(fǎng)。

②對(duì)單發(fā)＞5 mm的pGGN，需在首次CT檢查后3個(gè)月復(fù)查；若病灶持續(xù)存在，則應(yīng)3年內(nèi)每年復(fù)查一次CT。＞5 mm的pGGN可能為良性病變（如局灶性纖維化、炎癥或出血等），也可能為浸潤(rùn)前病變（如AAH、AIS）或浸潤(rùn)性腺癌（如MIA）等。研究[2,27]表明約20%的＞5 mm的pGGN可為良性病變，但良惡性GGN有較多重疊難以依據(jù)形態(tài)學(xué)做出準(zhǔn)確的診斷[2]?，F(xiàn)階段除手術(shù)外無(wú)其它可靠方法能明確pGGN的性質(zhì)，但無(wú)偱證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明病灶應(yīng)常規(guī)手術(shù)切除[28]，故此類(lèi)病灶應(yīng)定期隨訪(fǎng)復(fù)查。首次檢查后3個(gè)月復(fù)查如病灶消失，可減少患者不必要的焦慮，但在此期間無(wú)需用抗生素治療[29]。因＜10 mm的pGGN多無(wú)代謝，PET不能提供更多的診斷信息[30]，故不建議PET檢查。雖＞10 mm或有肺癌病史的患者，隨訪(fǎng)中結(jié)節(jié)增大的可能性更大[31]，但研究[32]表明隨訪(fǎng)復(fù)查過(guò)程中發(fā)現(xiàn)病灶有生長(zhǎng)，再行手術(shù)治療，對(duì)患者的預(yù)后沒(méi)有影響。隨訪(fǎng)中若病灶有生長(zhǎng)，穿刺活檢也可明確病灶性質(zhì)，但＜2 cm的病灶診斷率低于65%，＜1 cm者診斷率僅為35%[33]，且pGGN不適合經(jīng)皮肺穿刺，故穿刺活檢僅用于因臨床有其它疾病不宜手術(shù)的患者。

③對(duì)孤立的mGGN，尤其是病灶內(nèi)實(shí)性成分＞5 mm的病灶，應(yīng)高度警惕為惡性。對(duì)8 mm-10 mm的mGGN，應(yīng)行PET/CT檢查得到較為準(zhǔn)確的術(shù)前診斷和分期信息[34]；對(duì)需手術(shù)的患者可行電視胸腔鏡手術(shù)（videoassisted thoracoscopic surgery, VATS）下的肺段切除或楔形切除[35]。盡管實(shí)性成分是浸潤(rùn)性腺癌的一個(gè)標(biāo)志[18,26]，且實(shí)性成分越大病灶為惡性可能性越大且預(yù)后越差[36]，但若為AIS或MIA則建議保守治療，故對(duì)于實(shí)性成分≤5 mm的病灶，僅定期復(fù)查即可。

④對(duì)多發(fā)的＜5 mm的GGN，應(yīng)在首次檢查后2年、4年時(shí)復(fù)查CT。若患者原有肺腺癌切除術(shù)史現(xiàn)肺內(nèi)存在AAH，因仍無(wú)研究表明＜5 mm的多發(fā)GGN會(huì)進(jìn)展為浸潤(rùn)性腺癌[28,37]，故首次檢查后2年、4年復(fù)查CT已足夠。

⑤對(duì)多發(fā)pGGN中至少有一個(gè)病灶＞5 mm但無(wú)主導(dǎo)病灶者，應(yīng)3個(gè)月后復(fù)查CT，此后至少3年內(nèi)每年復(fù)查一次。對(duì)于主導(dǎo)病灶的定義，一般認(rèn)為mGGN的實(shí)性成分＞5 mm，或pGGN＞10 mm但伴有胸膜凹陷征或伴空泡征者，可視為主導(dǎo)病變。若為pGGN或?qū)嵭猿煞郑? mm的mGGN，隨訪(fǎng)中病變逐漸增大或密度增高，或?qū)嵭越Y(jié)節(jié)有浸潤(rùn)性腺癌的表現(xiàn)者，也可考慮為主導(dǎo)病灶[24]。研究[28]表明浸潤(rùn)性腺癌更容易發(fā)生于較大的病灶，故對(duì)于無(wú)主導(dǎo)病灶的多發(fā)GGN，無(wú)論患者是否有吸煙史都應(yīng)在3年內(nèi)每年至少?gòu)?fù)查一次CT。

表 2 肺癌的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Tab 2 The relative risk for lung cancer

表 3 Fleischner學(xué)會(huì)關(guān)于CT檢查發(fā)現(xiàn)的肺內(nèi)伴實(shí)性結(jié)節(jié)的隨訪(fǎng)建議Tab 3 Recommendations for the management of subsolid pulmonry nodules detected at CT: A statement from the Fleischner scocity

⑥對(duì)有主導(dǎo)病灶的多發(fā)GGN，首次檢查后3個(gè)月復(fù)查CT，若肺內(nèi)病灶仍存在，則應(yīng)行有創(chuàng)傷性檢查獲得診斷。雖然目前仍不能鑒別多發(fā)GGN是多中心原發(fā)癌還是肺癌伴肺轉(zhuǎn)移，但研究表明除粘液性支氣管肺泡癌外均應(yīng)手術(shù)切除[28]，手術(shù)切除病灶中8%-22%為多中心原發(fā)肺癌[38]。因部分患者會(huì)出現(xiàn)新的惡性病灶，故術(shù)后3年內(nèi)每年應(yīng)至少?gòu)?fù)查一次胸部CT[39]。