弗朗索瓦·雅各布(1920-2013)

呂吉爾/編譯

弗朗索瓦·雅各布

法國(guó)著名細(xì)菌遺傳學(xué)家、基因調(diào)控概念的開(kāi)創(chuàng)者、“解放勛章”獲得者弗朗索瓦·雅各布（Francois Jacob）于2013年4月19日在法國(guó)巴黎去世，享年92歲。1965年他與法國(guó)微生物學(xué)家安德烈·M·利沃夫（Andre M.Lwoff，1902-1994）和法國(guó)生化學(xué)家雅克·L·莫諾（Jacques L.Monod，1910-1976）因“有關(guān)酶素的遺傳控制和病毒合成的發(fā)現(xiàn)”而共獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。在1950年代,他們揭示出細(xì)胞是如何關(guān)閉基因方式的這一研究成果，使得人類(lèi)理解生命如何利用基因組演奏出美麗的生命旋律邁出了關(guān)鍵的第一步。

據(jù)雅各布的妻子麗薩（Lise）回憶，1958年7月的某一天，雅各布在巴黎看電影時(shí)一時(shí)顯得有些局促不安：一個(gè)想法在雅各布的腦子里突然形成。雅各布對(duì)麗薩說(shuō)：“我覺(jué)得我剛才有了個(gè)重要的想法?！彼麄z于是走出電影院徑直回家。 雅各布相信，正如他后來(lái)所寫(xiě)的那樣，他領(lǐng)悟到了“那東西的本質(zhì)”。他對(duì)基因如何協(xié)同合作使生命成為可能有了驚鴻一瞥，雅各布對(duì)這一時(shí)刻的到來(lái)盼望已久。

決心要理解“生命的內(nèi)核”

雅各布出生于一個(gè)猶太裔法國(guó)家庭，二戰(zhàn)時(shí)加入自由法國(guó)軍隊(duì)，戰(zhàn)后開(kāi)始了他的細(xì)胞生物學(xué)事業(yè)生涯。戰(zhàn)前，他原計(jì)劃成為一名外科醫(yī)生，因納粹德國(guó)侵占法國(guó)而不得不離開(kāi)巴黎。他先在一家醫(yī)療公司供職，后加入同盟國(guó)在北非的戰(zhàn)斗行列，在一次戰(zhàn)斗中因炸彈爆炸嚴(yán)重傷及他的一只手，他的外科醫(yī)生夢(mèng)想因此成為泡影。

戰(zhàn)爭(zhēng)結(jié)束后，雅各布曾漫步在巴黎街頭，不知道自己的生命還有什么價(jià)值。在一個(gè)抗生素實(shí)驗(yàn)室工作期間，雅各布陶醉于科學(xué)研究之中，他并非僅僅想要找到一種新藥，決心要理解“生命的內(nèi)核”。在獲得醫(yī)學(xué)博士和為一家開(kāi)發(fā)新抗生素的公司工作一段時(shí)間后，1950年他接受了巴黎巴斯德研究所的一個(gè)職位，在閣樓上長(zhǎng)期從事大腸桿菌等細(xì)菌、包括噬菌體——把DNA播種到細(xì)菌基因組里的病毒——的研究。后者可以在細(xì)菌基因組中長(zhǎng)期潛伏，然后殺死寄主細(xì)胞。他還證實(shí)了mRNA的存在及其功用。

1958年，雅各布和莫諾合作研究細(xì)菌酶合成的調(diào)節(jié)，發(fā)現(xiàn)了“調(diào)節(jié)基因”(因它們控制其他基因的活性而得名)。他們還提出有某種RNA信息載體存在，這是一種DNA的部分復(fù)制品，可以把遺傳信息攜帶到細(xì)胞其他部分。不過(guò)，最有名的是雅各布對(duì)大腸桿菌乳糖操縱子的研究——乳糖操縱子能夠讓細(xì)菌根據(jù)現(xiàn)有乳糖和葡萄糖的量控制乳糖消化酶的產(chǎn)生——并解釋了細(xì)胞中的基因是如何被關(guān)閉和打開(kāi)的。

當(dāng)年雅各布躋身閣樓并沒(méi)有特別的計(jì)劃，最終他還是對(duì)一個(gè)重大生物學(xué)迷團(tuán)的其中兩項(xiàng)進(jìn)行了深入研究：一是原噬菌體的研究，雅各布為此花了多年時(shí)間——即進(jìn)入大腸桿菌寄主后消失的病毒，幾代之后才重新現(xiàn)身——他與同事論證并演示了原噬菌體實(shí)際上是把其基因安插進(jìn)了大腸桿菌的DNA中。實(shí)驗(yàn)揭示，原噬菌體始終如一地把自己插入大腸桿菌染色體上的某一個(gè)點(diǎn)（其基因被安插在寄主基因當(dāng)中），然后它們會(huì)潛伏好幾代的時(shí)間。

二是為什么基因時(shí)而制造蛋白質(zhì)時(shí)而卻不呢？為了消化一種特殊的乳糖，大腸桿菌需要產(chǎn)生合適的酶，即大腸桿菌需要一種叫做β-半乳糖苷酶的酶（這種酶可以把乳糖切成碎片）。雅各布的同事莫諾發(fā)現(xiàn)，如果給大腸桿菌喂食葡萄糖，前者只產(chǎn)生微量的β-半乳糖苷酶；如果添加乳糖，它仍然不產(chǎn)生大量的酶。只有在大腸桿菌把葡萄糖全部消化之后，它才真正開(kāi)始產(chǎn)生β-半乳糖苷酶。

不再感到自己平庸無(wú)為

當(dāng)時(shí)沒(méi)有人對(duì)大腸桿菌基因或其原噬菌體時(shí)而靜默、時(shí)而忙碌作出很好的解釋。許多科學(xué)家設(shè)想，蛋白質(zhì)的產(chǎn)生主要源自于細(xì)胞。他們提出，大腸桿菌實(shí)際上在源源不斷地產(chǎn)出β-半乳糖苷酶，只是大腸桿菌在接觸乳糖時(shí)，這些酶才改變自己的形狀，并開(kāi)始粉碎乳糖。

為了尋找真相，雅各布、莫諾及其同事們做了一系列實(shí)驗(yàn)，他們以有趣的方式分離出因突變而不能消化乳糖的大腸桿菌，這讓科學(xué)家們認(rèn)識(shí)到，大腸桿菌使用不止一個(gè)基因來(lái)消化乳糖，其中一個(gè)基因吸附在這些微生物的細(xì)胞膜上，即在能夠吸收糖分的通道上編制了密碼。

雅各布和莫諾發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是否有乳糖需要消化，突變體始終能產(chǎn)出β-半乳糖苷酶和透性酶?？茖W(xué)家們由此推論，大腸桿菌所攜帶的阻遏子，通常會(huì)阻止β-半乳糖苷酶和透性酶基因的活性。

在巴黎電影院的黑暗中，雅各布突然的一個(gè)靈感，即阻遏子是一個(gè)蛋白，它牢牢吸附在大腸桿菌的DNA上，阻止蛋白質(zhì)從β-半乳糖苷酶及其他參與進(jìn)食乳糖的基因中產(chǎn)生。就如同是一個(gè)信號(hào)——類(lèi)似一個(gè)開(kāi)關(guān)——導(dǎo)致阻遏子關(guān)閉這些基因。

雅各布認(rèn)為，另一個(gè)類(lèi)似的阻遏子或許也會(huì)讓這些原噬菌體基因保持靜默。也許這些電路在所有生物身上普遍存在。他寫(xiě)道：“我不再感到自己平庸無(wú)為。”但當(dāng)弗朗索瓦想要對(duì)妻子勾畫(huà)出自己的想法時(shí)，他失望了。麗薩安慰他說(shuō)：“你已經(jīng)告訴我了，我早就知道了，不是嗎?”