散囊菌產(chǎn)次級代謝物及其生物活性研究進展

許愛清

(湖南科技大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，湖南湘潭411201)

散囊菌廣泛分布于自然環(huán)境，也是東南亞國家(如中國、韓國、日本)的傳統(tǒng)發(fā)酵食品中重要發(fā)酵劑。作為一類與人類生活密切相關(guān)的常見真菌，人們一直致力于了解散囊菌在各種生態(tài)環(huán)境中的分布情況，并研究發(fā)現(xiàn)散囊菌屬的次級代謝物質(zhì)，以期闡明散囊菌在食品工業(yè)領(lǐng)域的功能價值或安全性等，這也是天然產(chǎn)物資源研究開發(fā)的重要內(nèi)容。本文對散囊菌產(chǎn)生的色素和毒素等次級代謝物質(zhì)的種類、化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性特性進行了簡要綜述，旨在為從散囊菌中分離鑒定或以之生產(chǎn)加工具有生物活性的天然產(chǎn)物提供借鑒。

1 散囊菌屬的主要類群與生態(tài)分布

散囊菌屬(Eurotium)是灰綠曲霉群的有性型屬，相當(dāng)于 Raper(1965)分類系統(tǒng)的灰綠曲霉群(Aspergillus glaucus group)［1］。主要特征是子囊果原基明顯，在營養(yǎng)菌絲上形成螺旋狀產(chǎn)囊體，子囊果為閉囊殼型，通常為黃色;子囊球形和近球形，內(nèi)含8個子囊孢子，囊壁早期消解;子囊孢子呈雙凸鏡形，光滑或具不同紋飾。Pitt［2］認(rèn)為散囊菌屬包括19個可接受種和6個同名種。中國詳細報道有11個種的鑒別特性［3］，并有 18 個種的相關(guān)菌株得到保藏［4］。該屬的模式種是蠟葉散囊菌(E.herbariorum)。常見種有阿姆斯特丹散囊菌(E.amstelodami)、E.herbariorum、匍匐散囊菌(E.repens)和赤散囊菌(E.rubrum)等。最近，國際真菌學(xué)協(xié)會(IMA)主辦的MycoBank數(shù)據(jù)庫(http://www.mycobank.org)中描述了82個記錄種的特性。

散囊菌諸種都是嗜高滲透壓的，在低水活度的基質(zhì)上才能正常生長。散囊菌的子囊孢子中度耐熱，例如在60℃下，E.herbariorum的子囊孢子能抵抗15min。以 65°Brix的葡萄汁為培養(yǎng)基的 D70為1.1～4.6min。散囊菌能適應(yīng)各種低水活度的生長環(huán)境，不管是加鹽或加糖造成的低水活度，但更常見于糖漬食品。它們是多種食品的腐敗菌或污染菌，包括發(fā)酵或干燥肉制品、黑胡椒、干果、巴氏滅菌的果汁、稻米、倉貯麥類和面包［5］。散囊菌還是常見的海洋真菌，近年從紅樹植物野生稻(Porteresia coarctata)的葉表面［6］、紅樹植物黃槿(Hibiscus tiliaceus)的莖桿內(nèi)［7-8］和寄居蟹皮海綿(Suberites domuncula)［9］、海綿(Mycale sp.)［10］及各類鹽田［11］中分離得到一些散囊菌菌株。建筑物內(nèi)的空氣或霉變的建筑材料上也能分離出散囊菌［12］。在食品工業(yè)，散囊菌是傳統(tǒng)發(fā)酵食品，例如日本鰹魚(Katsuobushi)后期的發(fā)霉過程［13］、韓國的干燥發(fā)酵大豆制品(meju)［14］和國內(nèi)茯磚茶的發(fā)花過程［15］的優(yōu)勢霉菌。

2 散囊菌的色素物質(zhì)

散囊菌屬具有典型顏色的閉囊殼，通常在一些培養(yǎng)基(如PDA)上生長時產(chǎn)生大量的色素分泌液。因此，國外學(xué)者在19世紀(jì)末到20世紀(jì)初就對其色素組分產(chǎn)生興趣，但直到1934年Gould和Raistrick才從25株灰綠曲霉中分離獲得3種色素結(jié)晶物:金色灰綠曲霉素(AG，24)，灰綠曲霉黃色素(FG，18)和紅灰綠曲霉素(Rubroglaucin，RG)。1939年 Ashley等發(fā)現(xiàn)RG是羥基蒽醌類大黃素-6-甲醚(Physcion，2)和紅灰青素(Erythroglaucin，7)的混合物。內(nèi)黃素(Endocrocin)和鏈蠕孢素(Catenarin，3)由 Shibata和Natori在1953年從E.amstelodami中分離。1956年，Kitamura等報道在E.chevalieri在大黃素-6-甲醚。1957年Wolf從E.repens中分離出AG并伴隨一種發(fā)熒光的蝶啶(pteridine)色素［1］。到現(xiàn)在，經(jīng)過將近半個世紀(jì)的研究，人們對散囊菌色素的種類和特性等信息的了解更加透徹。

2.1 蒽醌衍生物類色素

基于灰綠曲霉群經(jīng)常出現(xiàn)在食品基質(zhì)上的生態(tài)重要性。Heidrun Anke等在1980年系統(tǒng)性地研究了25株(20種)散囊菌在4種培養(yǎng)基上生長時蒽醌類色素的產(chǎn)生情況。首次發(fā)現(xiàn)鏈蠕孢素-8-甲醚以天然物質(zhì)出現(xiàn)，定名為赤冠突素(Rubrocristin，5)，并報道了赤冠突素的理化特性。此外，還分離出一種紫色色素，分析了其MS-、IR-和UV-譜特征，定名為紫冠突素(Viocristin，9)。他們發(fā)現(xiàn)在低氮高糖培養(yǎng)基上，灰綠曲霉群的閉囊殼階段的發(fā)育最好，同時特征性色素的產(chǎn)量最大。從冠突散囊菌(E.cristatum)的菌絲抽提液中分離鑒定出屬于9，10-蒽醌衍生物類的色素有鏈蠕孢素、大黃素(Emodin，1)、紅灰青素、赤冠突素、大黃素-6-甲醚、大黃素-6-甲醚-9-蒽酮(Physcion-9-anthrone，11)、大黃素-8-單甲醚(Questin，6)及屬1，4-蒽醌類的紫冠突素和異紫冠突素(Isoviocristin，10)。只有E.rubrum和E.cristatum能產(chǎn)生大黃素［16-17］。

探究海洋微生物中的生物活性物質(zhì)是近些年的研究熱點。2004年，Paramswaran等報道4種已知蒽醌:大黃素-6-甲醚、Fluoroglaucin(8)、鏈蠕孢素和Alaternin(4)純化自野生稻葉片的海生性散囊菌的菌絲塊［6］。Fluoroglaucin與紅灰青素實為同一物質(zhì)，系統(tǒng)名為1，4，5-三羥基-7-甲氧基-2-甲基-9，10-蒽醌。Butinar等2005年發(fā)現(xiàn)6種鹽田生散囊菌都能產(chǎn)生大黃素-6-甲醚［11］。Smetanina等2007年從寄居蟹皮海綿寄生菌E.repens菌絲的乙酸乙酯抽提物中鑒定出4種物質(zhì)，其中包括大黃素-6-甲醚，曲霉黃素(Asperflavin，12)［9］。Almeida 等 2010 年從分離自海綿的E.cristatum的乙酸乙酯抽提物中鑒定出大黃素-6-甲醚［10］。中科院海洋研究所2009年檢測了分離自黃槿的內(nèi)生菌E.rubrum的化學(xué)組分，發(fā)現(xiàn)4種新物質(zhì):一種雙二氫蒽醌(bisdihydroanthracenone)衍生物 Eurorubrin(17)、裂環(huán)蒽醌(secoanthraquinone)衍生物或敗菌素酮(eurotinone)衍生物(13)和(14)、一種蒽醌糖苷(16)。此外，還有3種已知物質(zhì)為曲霉黃素、2-O-methyleurotinone(15)和Questin［8］。但2009 年 Gregory 等報道 Questin 只是E.herbariorum的次要代謝物，在 E.amstelodami和E.rubrum中沒有檢出［12］，這3株菌分離自建筑物內(nèi)的空氣。散囊菌產(chǎn)生的17種蒽醌衍生物類色素及其化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖1～圖4。

圖1 從散囊菌屬中分離鑒定的蒽醌衍生物(1)～(8)的結(jié)構(gòu)式Fig.1 Chemical structurs of anthraquinone derivatives(1)～(8)detected from Eurotium spp.

圖2 從散囊菌屬中分離鑒定的蒽醌衍生物(9)～(12)的結(jié)構(gòu)式Fig.2 Chemical structure of anthraquinone derivatives(9)～(12)detected from Eurotium spp.

2.2 苯甲醛衍生物類色素

以AG和FG為代表的苯甲醛(benzaldehyde)衍生物是散囊菌屬的主要代謝物之一，近年還發(fā)現(xiàn)多種新型的苯甲醛衍生物色素。AG的生物合成途徑是多酮和類萜途徑的合并，F(xiàn)G是AG的側(cè)鏈三烯被還原產(chǎn)物［18］。

Dnyaneshwar等［19］從海生性散囊菌的菌絲塊抽提液中分離鑒定出黃色結(jié)晶物四氫金色灰綠曲霉素(TAG，19)和橙色結(jié)晶物異二氫金色灰綠曲霉素(IDAG，22)。Butinar等［11］發(fā)現(xiàn)6 種鹽田生散囊菌都能產(chǎn)生FG、AG、二氫金色灰綠曲霉素(DAG，21)和TAG。TAG也是寄居蟹皮海綿寄生菌E.repens菌絲的乙酸乙酯抽提物(色素)中鑒定出的4種物質(zhì)之一［9］。2008年中科院海洋所從黃瑾內(nèi)生菌E.rubrum中分離出11種苯甲醛衍生物［7］，其中4種新物質(zhì)［Eurotirumin(26)、化合物(23)、(27)和(31)］都是微黃色的非晶形的粉末，其它已知物質(zhì)包括毛殼菌吡喃寧(Chaetopyranin，30)、FG、曲霉素(Aspergin，19)亦即TAG、異四氫金色灰綠曲霉素(ITAG，20)、IDAG及化合物(28)和(29)。

圖3 從散囊菌屬中分離鑒定的蒽醌衍生物(13)～(15)的結(jié)構(gòu)式Fig.3 Chemical structure of anthraquinone derivatives(13)～(15)detected from Eurotium spp.

圖4 從散囊菌屬中分離鑒定的蒽醌衍生物(16)和(17)的結(jié)構(gòu)式Fig.4 Chemical structure of anthraquinone derivatives(16)and(17)detected from Eurotium spp.

Yoshiaki等(2009年)通過1HNMR、13C-NMR 和EI-MS分析，從干燥的日本鰹魚上分離出的E.herbariorum NE-1和NE-4培養(yǎng)物的抽提液中鑒定出5種抗氧化性色素:IDAG、AG、DAG、TAG和 FG。其中，DAG與TAG在抽提液中的含量豐富。并發(fā)現(xiàn)這些抗氧化劑只由散囊菌產(chǎn)生，其它曲霉不能產(chǎn)生［20］。FG、AG和ITAG也是北美建筑材料來源的E.herbariorum、E.amstelodami和E.rubrum等3種散囊菌的菌絲抽提液中的主要代謝物［12］。2010年，Almeida等從E.cristatum的乙酸乙酯抽提物中鑒定出一種新型的苯甲醛衍生物——2-(2’，3-環(huán)氧基-1＇，3＇-庚二烯基)-6-羥基-5-(3-甲基-2-丁烯基)苯甲醛［10］。散囊菌產(chǎn)生的部分苯甲醛衍生物類色素及其化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖5～圖8。

圖5 從散囊菌屬中分離鑒定的苯甲醛衍生物(18)～(25)的結(jié)構(gòu)式Fig.5 Chemical structure of benzaldehyde derivatives(18)～(25)detected from Eurotium spp.

圖6 從散囊菌屬中分離鑒定的苯甲醛衍生物(26)的結(jié)構(gòu)式Fig.6 Chemical structure of benzaldehyde derivatives(26)detected from Eurotium spp.

圖7 從散囊菌屬中分離鑒定的苯甲醛衍生物(27)～(29)的結(jié)構(gòu)式Fig.7 Chemical structure of benzaldehyde derivatives(27)～(29)detected from Eurotium spp.

圖8 從散囊菌屬中分離鑒定的苯甲醛衍生物(30)和(31)的結(jié)構(gòu)式Fig.8 Chemical structure of benzaldehyde derivatives(30)and(31)detected from Eurotium spp.

3 散囊菌的霉菌毒素

3.1 二酮哌嗪類毒素

散囊菌屬的主要次級代謝物是二酮哌嗪類(Diketopiperazines)［21］，包括刺孢曲霉素(Echinulin，32)、Preechinulin(35)，Neoechinulin，Neoechinulin A～E(33，34，36)，Isoechinulin A～C，Cryptoechinulin G等，部分化合物的結(jié)構(gòu)式見圖9。Echinulin最早是1943年從 A.echinulatus分離，以后陸續(xù)從A.amstelodami、A.rubur、A.repens和 A.chevalieri的菌絲中發(fā)現(xiàn)［1］。類似于青霉素，Echinulin是L-丙氨酸和L-色氨酸的衍生物［18］。

Vesonder等(1988)在豬拒食的飼料中檢出Echinulin含量為8μg·g-1。微生物區(qū)系分析發(fā)現(xiàn)飼料中含有高濃度的E.chevalieri和E.amstelodami及白曲霉(Aspergillus candidus)。在米飯和搗碎的玉米培養(yǎng)基上，只有 E.chevalieri和 E.amstelodami能產(chǎn)生Echinulin。在飲水分析實驗中，小鼠拒飲Echinulin含量為90μg·mL-1的水［22］。Smetanina 等(2007)從E.repens菌絲的乙酸乙酯抽提物中鑒定出echinulin［9］。Almeida 等(2010)從 E.cristatum 的乙酸乙酯抽提物中鑒定出echinulin［10］。HPLC分析結(jié)果表明，6種鹽田生散囊菌都能產(chǎn)生 Echinulin、Neoechinulin A［11］。Gregory 等發(fā)現(xiàn) Neoechinulin A、Neoechinulin B是北美建筑材料中的E.herbariorum、E.amstelodami和E.rubrum等菌絲過濾液中的主要代謝物，Echinulin、Preechinulin和 Neoechinulin E是它們的次要代謝物［12］。由此可見，該類毒素是一些散囊菌的組成性胞外分泌物，不管其是陸生還是海洋生培養(yǎng)物。

圖9 從散囊菌屬中分離鑒定的二酮哌嗪類毒素(32)～(36)的結(jié)構(gòu)式Fig.9 Chemical structure of diketopiperazines(32)～(36)detected from Eurotium spp.

3.2 其它毒素或次級代謝物

在沙特阿拉伯，分離自當(dāng)?shù)卮篼溨械腅.amstelodami能產(chǎn)生相當(dāng)多的赭曲霉素 A(OTA)［23］。Bukelskien˙e等［24］(2006年)報道從一個食品加工公司的貯藏小麥顆粒的倉庫中分離出E.amstelodami 724。通過薄層層析，檢測出菌絲中的霉菌毒素包括棒曲霉素(Patulin)、OTA和柄曲霉素(Sterigmatocystin)。

Gregory等(2009)首次報道 Epiheveadride(38)作為天然產(chǎn)物而且是第一個Nonadride類物質(zhì)分離自散囊菌。Nonadride(nona-=九)是由兩個“9C單位”二聚化衍生而來，故名［18］。Epiheveadride(見圖10)是北美霉變建筑材料來源的E.herbariorum和E.amstelodami的菌絲過濾液中的主要代謝物，僅是E.rubrum是次要代謝物。合成的Epiheveadride為橡膠樹長蠕孢菌(Helminthosporium heveae)代謝物Heveadride的非對映異構(gòu)體。它呈現(xiàn)出很強的抗真菌活性，能拮抗煙曲霉(A.fumigatus)、馬尼弗青霉(P.marneffei)、紅色毛癬菌(Trichophyton rubrum)和須瘡毛癬菌(Tri.Mentagrophytes)。此外，他們發(fā)現(xiàn)枝孢菌素(Cladosporin，37)只是E.herbariorum的次要代謝物，在 E.amstelodami和 E.rubrum中沒有檢出。Cladosporin有殺昆蟲、抗細菌和抗真菌活性［12］。六種鹽田生散囊菌中只有E.repens產(chǎn)生蟲曲霉素(Asperentin)［11］。Asperentin 與 Cladosporin 是屬異香豆 素 類 (Isocoumarin)毒 素 的 同 一 物 質(zhì)［25］。E.chevalieri產(chǎn)生的霉菌毒素還包括膠霉毒素(Gliotoxin)和青黃霉素(Xanthocillin)［25］。

圖10 從散囊菌屬中分離鑒定的化合物(37)和(38)的結(jié)構(gòu)式Fig.10 Chemical structure of compounds(37)and(38)detected from Eurotium spp.

4 次級代謝物的生物活性

4.1 抗微生物活性

Heidrun Anke等(1980)通過瓊脂擴散法檢測了散囊菌屬分離所得的蒽醌類物質(zhì)的抗微生物特性。表明鏈蠕孢素的活性最高，G+菌(短桿菌和枯草桿菌)對其最敏感，隨后為大黃素、紫冠突素，但紅灰青素、赤冠突素、大黃素-6-甲醚和 Physcion-9-anthrone都沒有抗細菌活性或抗性不明顯［16］。對于短桿菌，鏈蠕孢素和大黃素抑制尿嘧啶與亮氨酸摻入到三氯乙酸沉淀的細胞組分，在較高濃度下，還抑制胸腺嘧啶脫氧核苷摻入。當(dāng)存在紫冠突素或異紫冠突素時，三種大分子停止合成，而赤冠突素、紅灰青素和大黃素-6-甲醚沒有這種抑制活性。離體實驗表明鏈蠕孢素能抑制大腸桿菌的DNA依賴性RNA多聚酶活性，其次是大黃素，但赤冠突素、大黃素-6-甲醚和紅灰青素沒有該活性。因Questin的產(chǎn)量太小而不能檢測其抗微生物活性，但含有Questin的分離組分不能抗短桿菌［17］。

寄居蟹皮海綿寄生菌E.repens菌絲的乙酸乙酯抽提物具有抗葡萄球菌活性［9］。

4.2 抗氧化活性

發(fā)霉的日本鰹魚能抵抗脂質(zhì)氧化，能夠長期保存并且狀態(tài)完好。受到這一經(jīng)驗的啟發(fā)，日本學(xué)者在散囊菌代謝物質(zhì)的抗氧化作用研究方面獨領(lǐng)風(fēng)騷。1984年，Ishikawa等研究了從E.chevalieri菌絲中分離的FG、IDAG和DFG(25)等以及它們與維生素E協(xié)同等對抗亞油酸甲酯、豬油和玉米油的自動氧化效果。發(fā)現(xiàn)FG是一種非常好的抗氧化劑，又是維生素E的增效劑，其次是DFG。它們能抑制亞油酸甲酯與豬油的在自動氧化，也能延緩玉米油的自動氧化。IDAG的獨自抗氧化性微弱，但是它與維生素E有顯著的協(xié)同作用而抑制豬油的自動氧化［13］。1999年Kaminishi等調(diào)研了日本鰹魚發(fā)霉過程中的5株嗜旱真菌產(chǎn)生抗氧化劑的潛力，發(fā)現(xiàn)它們都能產(chǎn)生抗氧化性物質(zhì)，但沒有鑒定抗氧化劑是何物質(zhì)［26］。同年，Ryuta Yagi從E.repens MA0197的培養(yǎng)液層析分離所得的活性物質(zhì)Neoechinulin A比維生素E有更有抗氧化活性，認(rèn)為它是日本鰹魚中的一種抗氧化物質(zhì)［27］。2009年Yoshiaki Miyake等從干燥的日本鰹魚上分離出4株曲霉和6株散囊菌，將它們的培養(yǎng)物抽提液進行 DPPH自由基清除能力檢測，發(fā)現(xiàn)E.herbariorum NE-1和NE-4的活性較其它的強。通過1HNMR，13C-NMR和EI-MS分析，從這兩株菌的抽提液中鑒定出5種抗氧化劑為IDAG、AG、DAG、TAG和FG。其中，DAG與TAG在抽提液中的含量豐富，且清除自由基的能力較其它幾種抗氧化劑強。與維生素E相比較，這些純化的抗氧化劑清除DPPH自由基和過氧化物的能力更強，但它們抑制二十二碳六烯酸(DHA)自氧化的能力較低。但這些抗氧化劑只由散囊菌產(chǎn)生，其它曲霉不能產(chǎn)生［20］。

中國海洋研究所學(xué)者2009年對黃瑾內(nèi)生菌E.rubrum所得的7種物質(zhì)(6，12～17)的DPPH自由基清除能力進行測定，發(fā)現(xiàn) Eurorubrin和2-O-methyleurotinone具有較強的清除能力，強于知名的合成氧化劑丁基化羥基甲苯(BHT)，但其它5種化合物較弱或中等［8］。

4.3 抗腫瘤活性和細胞毒性

從散囊菌中分離的大黃素的分子結(jié)構(gòu)與虎杖(Polygonum cuspidatum)和掌葉大黃(Rheum palmatum)中所得的相同，都為1，3，8-三羥基-6-甲基-9，10-蒽醌。目前，對后兩種植物來源的大黃素的抗腫瘤活性的特性和機理了解較清楚。掌葉大黃中的大黃素通過抑制PI3K-Cdc42/Rac1信號途徑抑制多種人類癌細胞的轉(zhuǎn)移［28］?；铙w外，大黃素能直接以雄激素受體為靶標(biāo)，抑制前列腺癌細胞的生長;活體內(nèi)，能延長C3(1)/SV40轉(zhuǎn)基因小鼠的壽命。大黃素能通過抑制雄激素受體的核轉(zhuǎn)位而抑制雄激素依賴型雄激素受體的轉(zhuǎn)活作用。降低雄激素受體與熱休克蛋白90的締合，而增強與鼠雙微體2(MDM2)蛋白的結(jié)合，從而導(dǎo)致雄激素受體通過蛋白小體介導(dǎo)途徑降解掉［29］。它能通過雄激素受體和途徑抑制前列腺癌細胞系LNCaP的擴增，并通過線粒體途徑導(dǎo)致細胞凋亡［30］。大黃素將是一種治療和預(yù)防前列腺癌的制劑。大黃素還具有人類骨髓瘤細胞毒性，是一種潛在的多發(fā)性骨髓瘤治療劑［31］。

據(jù)報道，F(xiàn)G能抑制大鼠的氧化偶氮甲烷誘導(dǎo)的小腸癌發(fā)生，曾提議為一種候選化學(xué)預(yù)防劑對抗小腸腫瘤形成［32］。從海綿分離的E.cristatum中純化鑒定的苯甲醛衍生物也有較強的抑制腫瘤細胞(如乳腺癌、非小細胞肺癌和黑色素瘤)生長的活性［10］。但2008年中科院海洋所從紅樹植物內(nèi)生E.rubrum中分離出11種苯甲醛衍生物都對P-388、K-562、HL-60和A-549細胞系都沒有細胞毒活性(IC50＞10μg·mL-1)［7］。

5 總結(jié)和展望

從海洋環(huán)境、高鹽環(huán)境和與人居環(huán)境及傳統(tǒng)食品中調(diào)研與分離散囊菌資源是近年的研究熱點。研究發(fā)現(xiàn)散囊菌所產(chǎn)生的次級代謝物中，色素主要是蒽醌衍生物類和苯甲醛衍生物類，毒素是二酮哌嗪類。在抗微生物活性方面，鏈蠕孢素、大黃素、紫冠突素和異紫冠突素具有很強的抗G+菌活性;在抗氧化活性方面，F(xiàn)G、IDAG表現(xiàn)出對油脂有很強的抗自動氧化能力，DAG、TAG、Eurorubrin和 2-O-methyleurotinone有很強的對DPPH自由基清除能力;大黃素和苯甲醛衍生物也具有良好的抗腫瘤活性。但是，目前在散囊菌屬次級代謝物的生物合成途徑和調(diào)控機制方面鮮見報道。今后全面了解散囊菌屬中有重要生理活性的次級代謝物的種類、理化特性和合成調(diào)控機制，這將為合理開發(fā)利用散囊菌資源奠定基礎(chǔ)。

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