骨科患者深靜脈血栓形成危險(xiǎn)因素與預(yù)防的研究進(jìn)展

劉 暢，劉玉杰

靜脈血栓栓塞癥 (VTE)是指血液在深靜脈管腔內(nèi)不正常地凝結(jié)，阻塞靜脈管腔，導(dǎo)致靜脈回流障礙，造成不同程度的慢性靜脈功能不全［1］，主要包括深靜脈血栓形成 (DVT)和肺動(dòng)脈血栓栓塞癥(PTE)兩種類型。來源于美國胸內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(huì)的循證證據(jù)表明，骨科手術(shù)患者發(fā)生 VTE 的風(fēng)險(xiǎn)是最高的［2-3］。Colwell［4］對美國境內(nèi)1908—2002年行全關(guān)節(jié)置換患者術(shù)后VTE的發(fā)生率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)在無任何預(yù)防措施或使用安慰劑的情況下，患者術(shù)后7～14 d經(jīng)靜脈造影證實(shí)的DVT總發(fā)生率為41% ～85%，近端DVT發(fā)生率為 5% ～36%。Kahn等［5］指出，約1/3的DVT患者會(huì)發(fā)生痛性致殘性靜脈栓塞后綜合征。Pengo等［6］研究顯示，3.8%的急性PTE患者會(huì)演變?yōu)槁苑蝿?dòng)脈高壓征。鑒于DVT產(chǎn)生的嚴(yán)重后果，確定其相關(guān)危險(xiǎn)因素一直是臨床醫(yī)務(wù)工作者關(guān)注的焦點(diǎn)，如何做到早期預(yù)防，盡量減少DVT給患者造成的心理、生理沖擊及沉重的醫(yī)療費(fèi)用備受關(guān)注。

1 體質(zhì)因素

高齡、肥胖、體質(zhì)指數(shù) (BMI)超標(biāo)是影響DVT的基本危險(xiǎn)因素［7］。肥胖患者發(fā)生DVT的概率是正常體質(zhì)量患者的2倍，三酰甘油 (TG)水平＞1.75 g/L和BMI＞30 kg/m2是DVT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2 血液系統(tǒng)相關(guān)內(nèi)在危險(xiǎn)因素

Virchow首先在1856年描述血栓形成的條件，即血管壁損傷、靜脈血流淤滯、血液高凝狀態(tài) (Virchow三要素)，經(jīng)大量臨床研究證實(shí)，Virchow三要素現(xiàn)已為廣大臨床醫(yī)務(wù)工作者接受。

2.1 血液流變學(xué) 1998年 Mira等［8］對DVT患者血液流變學(xué)指標(biāo)紅細(xì)胞聚集指數(shù)、纖維蛋白原、凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物 (TAT)進(jìn)行檢測，證實(shí)血液流變學(xué)的改變和高凝狀態(tài)在血栓形成過程中起重要作用。

2.2 血流動(dòng)力學(xué) Sasaki等［9］使用超聲多普勒測量下肢全關(guān)節(jié)置換術(shù)患者手術(shù)前后靜脈血流量，發(fā)現(xiàn)患者術(shù)后3 d和1周時(shí)下肢平均靜脈血流量明顯低于術(shù)前，2周后這種差異基本消失，且術(shù)后3 d行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù) (total knee arthropasty，TKA)患者的靜脈血流量下降程度大于行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù) (total hip arthroplasty，THA)的患者。提示靜脈血流動(dòng)力學(xué)改變與DVT存在內(nèi)在聯(lián)系。

2.3 血液高凝狀態(tài) 隨著對凝血機(jī)制的深入研究，人們認(rèn)識到DVT發(fā)生前的高凝狀態(tài)在血栓形成前的作用［10］。高凝狀態(tài)是一種凝血平衡失調(diào)的病理過程，表現(xiàn)為血漿凝血因子和血小板數(shù)量過多或被激活，而纖維蛋白溶解系統(tǒng) (纖溶)和凝血抑制物活性降低，導(dǎo)致體內(nèi)或體外血液凝固性增高，有利于血液在局部凝固，形成血栓。

2.4 其他 真性紅細(xì)胞增多癥［11］、高膽固醇血癥、纖維蛋白原增多癥［12］、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿［13］等均是DVT相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3 臨床相關(guān)危險(xiǎn)因素

大多數(shù)住院患者存在一種或多種VTE相關(guān)的臨床危險(xiǎn)因素，Anderson等［14］將臨床相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行分級，以指導(dǎo)臨床上對DVT的預(yù)防，詳見表1。

表1 DVT相關(guān)的臨床危險(xiǎn)因素Table 1 Related clinical risk factors of DVT

2008年美國胸科協(xié)會(huì)頒布抗栓治療指南 (第8版)，成為DVT防治循證醫(yī)學(xué)上的里程碑，已為臨床工作者廣為接受，詳見表2。

4 骨科臨床實(shí)踐對DVT的影響

4.1 圍術(shù)期補(bǔ)液對凝血系統(tǒng)的影響Martin等［15］通過血栓彈力圖比較乳酸鈉林格注射液 (LR)、6%羥乙基淀粉平衡鹽溶液 (HS-BS)、6%羥乙基淀粉生理鹽水溶液 (HS-NS)對凝血系統(tǒng)的影響，發(fā)現(xiàn)術(shù)中應(yīng)用LR的患者手術(shù)結(jié)束時(shí)表現(xiàn)為高凝狀態(tài)，并持續(xù)一段時(shí)間;應(yīng)用HS-NS的患者表現(xiàn)為低凝狀態(tài)，術(shù)后即減弱;應(yīng)用HS-BS的患者無明顯的凝血系統(tǒng)改變。另外，不同分子質(zhì)量的羥乙基淀粉制劑對凝血系統(tǒng)的影響有明顯差別，高分子羥乙基淀粉對凝血系統(tǒng)的不良反應(yīng)遠(yuǎn)高于中分子和低分子羥乙基淀粉［16］。王卓強(qiáng)等［17］研究顯示，采用晶體液低濃度稀釋血液時(shí)可加快血液凝固，中等量稀釋無明顯影響，高濃度稀釋則抑制血液凝固過程。但目前對血液稀釋時(shí)機(jī)體耐受的最低限度，減少圍術(shù)期異體輸血量及各種液體的理化性質(zhì)與用量對機(jī)體凝血機(jī)制的影響尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

4.2 止血帶 止血帶在骨科手術(shù)歷史中應(yīng)用久遠(yuǎn)，而關(guān)于其是否引起DVT也持續(xù)存在爭議。1983年 Angus等［18］通過對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，術(shù)中是否應(yīng)用止血帶與DVT發(fā)生率無關(guān)。Alcelik等［19］通過循證醫(yī)學(xué)的方法證明，TKA患者應(yīng)用止血帶后一些小的并發(fā)癥發(fā)生率相對增高，而手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、DVT發(fā)生率與未應(yīng)用止血帶者無明顯差異。但最近一項(xiàng)基于MEDLINE、EMBase等數(shù)據(jù)庫的 Meta分析對應(yīng)用止血帶的安全性進(jìn)行探討［20］，共納入1 159例TKA患者，結(jié)果顯示，應(yīng)用止血帶可以減少患者術(shù)中出血量，但不能減少總出血量和輸血量，不能減少住院時(shí)間，不能改善TKA術(shù)后膝關(guān)節(jié)的功能恢復(fù)，且增加了DVT、切口感染和血腫、膝關(guān)節(jié)淤斑的發(fā)生率，還可引起膝關(guān)節(jié)腫脹和骨痛，提示應(yīng)盡量減少止血帶在TKA中的應(yīng)用。有研究顯示，止血帶的應(yīng)用激活了手術(shù)下肢局部的凝血和纖溶系統(tǒng)，釋放止血帶時(shí)可引起循環(huán)系統(tǒng)性的凝血和纖溶改變［21-22］。

4.3 麻醉 1991年 Sharrock等［23］報(bào)道，硬膜外麻醉較全麻可以降低THA患者DVT發(fā)生率;而1997年其進(jìn)行的另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，硬膜外麻醉與全麻相比，TKA患者DVT和纖溶亢進(jìn)發(fā)生率無明顯差異［24］。新興的區(qū)域阻滯麻醉技術(shù)，包括連續(xù)腰叢阻滯、持續(xù)股神經(jīng)骶神經(jīng)阻滯等，可以降低術(shù)后DVT發(fā)生率及腦部、肺部血栓病情惡化的風(fēng)險(xiǎn)，減少總出血量［25］。另外，持續(xù)外周神經(jīng)阻滯在控制術(shù)后疼痛方面顯示了很好的有效性和安全性，減少了阿片類藥物的應(yīng)用，患者能夠早期康復(fù)，滿意度也高，越來越受到外科醫(yī)師的青睞，但該阻滯方法技術(shù)要求較高，在基層推廣有一定難度。

5 臥床

骨科患者術(shù)后需長期臥床，運(yùn)動(dòng)水平顯著下降，人體在制動(dòng)一段時(shí)間后下肢靜脈的血流速度明顯降低，存在血液淤滯狀態(tài)，易發(fā)生血栓。研究發(fā)現(xiàn)，下肢位置改變可能與血栓形成有關(guān)，髖關(guān)節(jié)屈曲90°時(shí)腿部靜脈血液回流量最大［26］。

6 診斷

6.1 臨床表現(xiàn) 典型的DVT表現(xiàn)為下肢彌漫性腫脹、疼痛，而臨床實(shí)踐中約56%的患者缺乏典型表現(xiàn)，單純依靠臨床表現(xiàn)進(jìn)行診斷可靠性較差［27］。

6.2 篩查實(shí)驗(yàn) 常用的篩查方法為D-D二聚體檢測。D-D二聚體為纖維蛋白的降解產(chǎn)物，80%的DVT患者D-D二聚體水平升高，該方法檢測速度快，但準(zhǔn)確度不高。

6.3 確診檢查

6.3.1 靜脈造影 靜脈造影是診斷DVT的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但有一定的創(chuàng)傷性，檢查過程中患者會(huì)產(chǎn)生疼痛，且存在造影劑栓塞和造影劑過敏等風(fēng)險(xiǎn)，限制了其應(yīng)用［27］。

6.3.2 超聲檢查 壓力超聲安全性和敏感性較好，可以發(fā)現(xiàn)97%的下肢近端血栓和75%的小腿部血栓，且為非侵襲性，是較好的診斷 DVT的方法［28-30］。Sasaki等［31］通過超聲方法證實(shí)，DVT患者下肢靜脈血液流速顯著低于無DVT的患者，對于不伴有疼痛和主動(dòng)踝部背伸困難的患者，超聲檢查可作為一種簡單易行的篩查方法。

6.3.3 CT 造影 CT 造影具有很高的敏感性和特異性，診斷價(jià)值較高，但患者檢查時(shí)要承受較大的放射量，與超聲檢查相比，其診斷準(zhǔn)確率無明顯差異，應(yīng)用價(jià)值有限。

6.3.4 MRI MRI是最好的非侵襲性檢查手段，具有很高的敏感性，但價(jià)格昂貴，其效價(jià)比在降到合理水平之前不會(huì)被廣泛應(yīng)用。

7 預(yù)防

7.1 物理預(yù)防

7.1.1 彈力襪 人們很早就注意到彈力襪對住院患者預(yù)防DVT的有效性，目前已在臨床廣泛應(yīng)用。研究證實(shí)，彈力襪作為綜合預(yù)防的基本措施可以達(dá)到更好的預(yù)防效果［32-33］。

7.1.2 足底泵 Warwick 等［34］進(jìn)行的一項(xiàng)病例對照研究顯示，足底泵組靜脈造影DVT發(fā)生率為54%(48/89)，低于低分子肝素組的58% (57/99)，提示足底泵可以降低DVT發(fā)生率，與低分子肝素預(yù)防效果相似。

7.1.3 間歇式氣壓泵 間歇式氣壓泵作為一種機(jī)械性預(yù)防，在降低DVT和下肢術(shù)后腫脹發(fā)生率等方面效果較好［35］，尤其適用于老年手術(shù)人群，因其主動(dòng)單純肌肉運(yùn)動(dòng)對增加下肢血流的依從性較弱［36］，間歇加壓裝置改善下肢靜脈血流量和靜脈血液流速效果顯著，同時(shí)減少了術(shù)后引流量，降低了大腿腫脹發(fā)生率［37］。

7.1.4 電刺激儀 電刺激儀通過誘導(dǎo)下肢肌泵的作用來改善腿部血液循環(huán)狀態(tài)，與連續(xù)下肢加壓裝置相比，不改變總外周阻力，在預(yù)防DVT、PTE方面顯示出更好的保護(hù)作用［35］。Broderick 等［38］研究顯示，DVT患者應(yīng)用電刺激儀后最大靜脈血液流速增加了200%，平均靜脈血液流速增加了60%，血流量增加了60%，且患者耐受性良好，據(jù)此認(rèn)為電刺激儀可作為一種安全的DVT預(yù)防措施。

7.1.5 主動(dòng)功能鍛煉 主動(dòng)活動(dòng)可顯著降低 DVT 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［39］。Sochart等［40］對比下肢主被動(dòng)活動(dòng)對下肢血流變化的影響，發(fā)現(xiàn)踝的主動(dòng)背伸、跖屈及各向的復(fù)合運(yùn)動(dòng)較被動(dòng)活動(dòng)峰值流速和平均流速更高。

7.2 藥物預(yù)防 臨床常用的抗凝藥物主要有三類:維生素K拮抗劑，如華法林;肝素類，如普通肝素和低分子肝素;新型抗凝藥，主要是針對單個(gè)凝血因子的作用，如直接凝血酶抑制劑、Va因子/組織因子 (FVa/TF)復(fù)合物抑制劑和Xa因子(FXa)抑制劑等。

7.2.1 華法林 華法林的藥動(dòng)學(xué)很不穩(wěn)定，其作用機(jī)制是修飾凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X的N末端氨基酸殘基，進(jìn)而影響這些凝血因子的合成。但其臨床應(yīng)用時(shí)需要每日注射并進(jìn)行出凝血常規(guī)監(jiān)測，維持國際標(biāo)準(zhǔn)化比值 (INR)2～3以防發(fā)生較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，應(yīng)用受到很大限制［41］。

7.2.2 肝素類藥物 肝素通過增強(qiáng)抗凝血酶Ⅲ (AT-Ⅲ)、因子Ⅹa活性并滅活因子Ⅸa而產(chǎn)生抗凝效應(yīng)，其預(yù)防DVT的效果較華法林好，但需要監(jiān)測活化部分凝血酶時(shí)間 (APTT) 等［42-43］。肝素生物活性不一，僅低分子肝素的1/3有較強(qiáng)的抗凝作用，高分子肝素易導(dǎo)致出血、血小板減少、脂質(zhì)代謝異常等不良反應(yīng)，所以臨床應(yīng)用有一定限制。目前臨床應(yīng)用較多的是低分子肝素鈉 (鈣)。

7.2.3 新型抗凝藥 凝血酶形成是凝血過程的中心環(huán)節(jié)，凝血酶抑制劑主要有比伐盧定及來匹盧定、阿加曲班、美拉加群等，一般通過靜脈滴注或注射給藥，大部分需監(jiān)測APTT，且對肝腎功能有一定損傷［44］，臨床應(yīng)用相對較少。選擇性凝血因子抑制劑已成為近年研究的熱點(diǎn)，如直接FXa抑制劑Rivaroxaban，具有以往抗凝藥物同等效力和安全性，可口服，治療安全窗口寬，是較好的抗凝藥物的新選擇［45］。

表2 美國胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)抗栓治療指南 (第8版)Table 2 Guidelines on prophylaxis of deep vein thrombosis(8th ed，ACCP)

表4 人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者發(fā)生DVT的危險(xiǎn)因素評估Table 4 Evaluation of risk factors for DVT in patients undergoing arthroplasty

7.2.4 使用抗凝藥物存在的爭議 盡管低分子肝素制劑是目前預(yù)防全關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT最有效的藥物，但患者發(fā)生大出血和有臨床意義的出血事件的概率較高，為3%～5%。最新的Xa因子和凝血酶抑制劑有相同或更高的出血事件發(fā)生率［46］。臨床上有明顯癥狀的DVT和嚴(yán)重PTE發(fā)生率很低，有確切的證據(jù)表明抗凝藥物降低了DVT等的發(fā)生率，但在一些情況下抗凝藥物的作用被出血等負(fù)面事件所抵消［47］;在血友病患者中也有DVT和PTE的案例報(bào)道［48］。說明使用單一抗凝藥物預(yù)防DVT遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。一些機(jī)械性的預(yù)防措施因?qū)irchow三要素均有良好的干預(yù)作用而越來越受到重視。Yokote等［49］通過對日本THA術(shù)后患者應(yīng)用系統(tǒng)的機(jī)械性預(yù)防措施，證實(shí)其預(yù)防DVT安全有效。Tasker等［50］指出，低分子肝素和安慰劑在降低致命性PTE和總死亡率上無顯著差異;Mu?oz-Torrero 等［51］對 16 199 例骨科手術(shù)患者進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用低分子肝素術(shù)后1～7 d致死性PTE和致死性出血的發(fā)生率相似，而術(shù)后8～90 d致死性出血的發(fā)生率高于致致死性PTE。綜合考慮，對DVT的藥物預(yù)防應(yīng)采取科學(xué)客觀的態(tài)度。

8 早期預(yù)測

目前臨床應(yīng)用較廣的是Wells評分量表［52］，該量表通過將臨床情況量化，以總分≥2分表示可能會(huì)發(fā)生DVT，＜2分表示不太可能發(fā)生DVT，患者兩側(cè)下肢均有癥狀時(shí)，選擇癥狀重的一側(cè)進(jìn)行測量，詳見表3。

表3 Wells評分量表Table 3 Wells rating scale

9 小結(jié)

近年來關(guān)于DVT危險(xiǎn)因素的研究越來越全面和深入，Zhu等［53］研究認(rèn)為，在骨科大手術(shù)圍術(shù)期進(jìn)行血液流變學(xué)和血漿D-D二聚體檢測，能較好地反映患者的血液高凝狀態(tài)和高黏滯綜合征，同時(shí)結(jié)合彩色超聲多普勒血流探測儀檢查有利于早期診斷。吳芳麗等［54］應(yīng)用多因素相關(guān)分析的方法建立關(guān)于年齡、BMI、是否伴發(fā)高血壓、冠心病、高纖維蛋白原 (fibrinogen，F(xiàn)bg)血癥、D-D二聚體的Logistic回歸方程，以預(yù)測DVT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高Fbg血癥、肥胖、伴發(fā)高血壓或冠心病是DVT形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 (見表4)。Mont等［55］通過多因素相關(guān)分析并建立DVT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測模型，提出纖溶酶原激活因子抑制物活性、Russell蝰蛇毒時(shí)間、凝血酶原時(shí)間 (PT)和膽固醇水平對DVT最具預(yù)測性，應(yīng)用這4項(xiàng)中任一項(xiàng)進(jìn)行篩查實(shí)驗(yàn)，其敏感性、陰性預(yù)測值均為100%，可有效指導(dǎo)DVT患者使用抗凝藥物進(jìn)行治療。

總之，DVT的防治涉及多個(gè)方面，其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)確評估和早期及時(shí)的預(yù)防措施尤其重要，骨科手術(shù)患者圍術(shù)期應(yīng)維持平穩(wěn)的內(nèi)環(huán)境，重視基礎(chǔ)的機(jī)械性預(yù)防措施，合理地選用抗凝藥物，以降低DVT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

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