擴(kuò)張型心肌病心力衰竭患者血清HCY水平變化及臨床意義

高 偉，王志永，王雪艷

(1 安新縣醫(yī)院，河北安新 071600;2 天津醫(yī)科大學(xué)心血管病臨床學(xué)院;3 永清縣人民醫(yī)院)

擴(kuò)張型心肌病(DCM)是一種以心腔擴(kuò)大、心肌收縮功能障礙為主要特征的心肌疾病，心衰是其常見癥狀，預(yù)后極差，5年內(nèi)死亡者約占50%。同型半胱氨酸(HCY)是一種含硫氨基酸，通常被認(rèn)為是冠心病、血栓形成、血管病變等疾患的危險(xiǎn)因素。近年來研究表明高HCY血癥與慢性心衰有一定關(guān)系，而與心衰病因無關(guān)［1］。目前DCM與HCY關(guān)系的研究尚不多見。2008年1月～2012年5月，我們觀察了86例DCM慢性心衰患者血清HCY水平變化，現(xiàn)探討其意義?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 DCM患者86例，男49例，年齡(53.18 ±5.26)歲，女 37 例，年齡(53.35 ±5.12)歲。所有患者均除外嚴(yán)重的肝、腎、肺等疾病，且不合并心臟瓣膜病、心肌梗死、高血壓等。86例患者均符合Framingham心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］，同時(shí)采用美國紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者進(jìn)行分組，Ⅰ～Ⅱ級(jí)46例(A組)，其中男26例，女20例，年齡(53.63±5.32)歲;Ⅲ～Ⅳ級(jí)組40 例(B組)，其中男23，女17 例，年齡(54.82 ±4.23)歲。所有患者均使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β受體阻滯劑、地高辛、利尿劑等藥物治療，療程為2周。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 方法

1.2.1 HCY檢測 所有研究對(duì)象均于治療前1 d及治療2周后清晨空腹抽肘靜脈血5 mL，置入含2 mg依地酸(EDTA)的試管，2 h內(nèi)離心(2500 r/min)10 min，分離出血清，置于－70℃冰箱貯存待測。采用ELISA法檢測血清中的HCY，正常參考值5.0～15.9 μmol/L［3］。

1.2.2 BNP檢測 患者于入院24 h內(nèi)采靜脈血3 mL，應(yīng)用乙二胺四乙酸試管，采用美國博適Triage干式快速定量心衰診斷儀測定全血標(biāo)本中的BNP，正常范圍＜100 ng/L。

1.2.3 左房內(nèi)徑、左室舒張末內(nèi)徑、左室射血分?jǐn)?shù)的測定 行多普勒超聲心動(dòng)圖檢查，采用美國產(chǎn)Philips7500超聲心動(dòng)圖儀測定。

1.2.4 隨訪觀察 通過門診、家訪或電話進(jìn)行隨訪，每2個(gè)月1次，于患者第一次隨訪及以后每隔6個(gè)月來院復(fù)查血清HCY。記錄心源性死亡(包括泵衰竭死亡及心源性猝死)的發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料采用表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組超聲心動(dòng)圖檢測結(jié)果比較 A組左房內(nèi)徑、左室舒張末內(nèi)徑低于B組，左室射血分?jǐn)?shù)高于B組(均 P ＜0.01)。見表1。

表1 兩組血清超聲心動(dòng)圖檢測結(jié)果比較()

表1 兩組血清超聲心動(dòng)圖檢測結(jié)果比較()

注:與 A組相比，*P ＜0.01

組別 n 左房內(nèi)徑(mm)左室舒張末內(nèi)徑(mm)左室射血分?jǐn)?shù)(%)A組46 38.03 ± 8.53 62.38 ±4.35 29.30 ±3.68 B 組 40 44.10 ±10.21* 69.82 ±3.66* 21.58 ±2.56*

2.2 兩組治療前后 HCY、BNP水平比較 兩組HCY、BNP水平治療后均低于治療前 (P均 ＜0.01)，且A組治療后HCY、BNP水平低于B組(P均 ＜0.01)。見表 2。

表2 兩組患者治療前后HCY和BNP水平比較()

表2 兩組患者治療前后HCY和BNP水平比較()

注:與同組治療前比較，*P＜0.01;▲與A組治療后比較，P＜0.01

組別 n HCY(μmol/L) BNP(ng/L)A組46治療前 14.28 ±4.73 308.31 ±163.56治療后 10.88 ±4.52* 148.89 ± 68.73*B組 40治療前 18.08 ±3.43 694.25 ±208.33治療后 12.46 ±4.31* 364.85 ± 72.63＊▲

2.3 HCY水平與心源性死亡發(fā)生率的關(guān)系 兩組24.0±8.3個(gè)月。A組發(fā)生心源性死亡 15例(32.6%)，B 組為19 例(47.5%)(P ＜0.05)。見表3。

表3 兩組HCY水平與心源性死亡發(fā)生率比較

3 討論

HCY是一種含硫基的非必需氨基酸。新近研究表明，高HCY血癥(HHCY)與心衰的發(fā)生有一定關(guān)系［4］。HHCY可損傷血管內(nèi)皮，刺激血小板黏附血管內(nèi)膜，使機(jī)體處于一種凝血功能增強(qiáng)的狀態(tài)，引起動(dòng)脈血管炎癥反應(yīng)［5］。Blacher 等［6］研究指出HCY與心臟質(zhì)量指數(shù)及左室舒張末期內(nèi)徑、左室后壁厚度及室間隔的厚度等呈正相關(guān)。An等［7］研究發(fā)現(xiàn)HCY可通過自氧化誘導(dǎo)產(chǎn)生過氧化物，導(dǎo)致核轉(zhuǎn)錄因子-kB(NF-kB)迅速而短暫的升高，而NF-kB異常激活是機(jī)體炎癥反應(yīng)放大與持續(xù)的分子生物學(xué)機(jī)制。Vasan等［8］研究發(fā)現(xiàn)，血漿HCY水平是心力衰竭發(fā)展的獨(dú)立預(yù)測因子。

DCM往往表現(xiàn)為一側(cè)或雙側(cè)心腔擴(kuò)大，心肌收縮期泵血功能障礙，從而產(chǎn)生充血性心力衰竭［9］。現(xiàn)已逐漸明確心肌重塑是DCM心衰發(fā)生、發(fā)展的分子細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)，是心衰的決定性機(jī)制［10］，包括心肌細(xì)胞肥大、胚胎基因和蛋白質(zhì)的再表達(dá)、心肌細(xì)胞壞死或凋亡、炎癥反應(yīng)、心肌細(xì)胞外基質(zhì)質(zhì)量和組成的變化。臨床表現(xiàn)為心肌肥厚、心室容量增加和心室形狀的改變［11］。

HCY可通過自氧化產(chǎn)生大量自由基，介導(dǎo)DCM患者血管內(nèi)皮損傷［12］，還促進(jìn)血栓調(diào)節(jié)因子的表達(dá)，以及假性血友病因子(VWF)水平升高，并激活蛋白C和凝血因子Ⅴ、Ⅹ、Ⅺ，還可使血小板功能受損，血栓素A2(TXA2)合成增加，促進(jìn)血小板黏附和聚集，纖維蛋白溶酶原濃度降低，纖溶活性下降，從而加速了血栓的形成［13］。Asghar等［14］研究發(fā)現(xiàn)在HCY下，凝血酶調(diào)節(jié)蛋白 mRNA合成增多，但由于同型半胱氨酸使凝血酶調(diào)節(jié)蛋白表皮生長因子樣結(jié)構(gòu)域減少或被替代，影響凝血酶與蛋白C在其上的結(jié)合，使輔酶因子活性減低，導(dǎo)致蛋白C抗凝活性下降，而促進(jìn)血栓的形成。研究表明HCY還促進(jìn)了DCM炎癥反應(yīng)的形成和發(fā)展，增加了其心衰發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［15］。HCY通過改變細(xì)胞內(nèi)巰基的氧化還原狀態(tài)(特別是谷胱甘肽的濃度)來影響DCM患者相關(guān)的細(xì)胞功能，如抑制轉(zhuǎn)錄因子抗因子NF-kB的激活，影響內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡過程及黏附分子和細(xì)胞因子的表達(dá);干擾蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的折疊、轉(zhuǎn)運(yùn)、抑制凝血酶調(diào)節(jié)蛋白等細(xì)胞蛋白的表達(dá)、分泌。通過上述環(huán)節(jié)，高HCY促進(jìn)了DCM患者血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。

BNP首先從豬腦中分離出來，有活性的BNP包括32個(gè)氨基酸，由左心室分泌，心室壓力、心室容積和心臟負(fù)荷是其釋放的主要刺激因素，心衰患者的血漿BNP濃度升高，且其升高的程度與心衰的嚴(yán)重程度呈明顯的正相關(guān)關(guān)系。本文通過測量血漿BNP濃度，除了反應(yīng)DCM患者心衰的嚴(yán)重程度外，主要觀察DCM心衰患者血漿BNP濃度是否與血清HCY水平有相關(guān)性。

本研究結(jié)果顯示，心功能Ⅰ～Ⅱ級(jí)者治療前后血清HCY、BNP水平同步地低于Ⅲ～Ⅳ級(jí)者，左房內(nèi)徑、左室舒張末內(nèi)徑低于Ⅲ～Ⅳ級(jí)者，左室射血分?jǐn)?shù)高于Ⅲ～Ⅳ級(jí)者，HCY水平與心源性死亡發(fā)生率呈正相關(guān)關(guān)系，說明HCY水平的高低可作為DCM嚴(yán)重程度的有效評(píng)價(jià)指標(biāo)。

［1］Schofield RS ，Wessel TR ，Walker TC ，et al.Hyperhomocysteinemia in patients with heart failure referred for cardiac transplantation:preliminary observations［J］.Clin Cardiol，2003，26(9):407-410.

［2］McKee PA，Castelli WP，McNamara PM，et al.The natural history of congestive heart failure，the Framingham Study［J］.NEJM，1971，285(26):1441-1446.

［3］Alam MA，Hasain SA，Narang R，et al.Association of polymor-phism in the thermolabile 5，10-methylene tetrahydrofolate reductase gene and hyperhomocysteinemia with coronary artery disease［J］.Mol Cell Biochem，2008，310(1-2):111-117.

［4］Arnesen E，Refsum H，Bonaa KH，et al.Serum total homocysteine and coronary heart disease［J］.Int J Epidemiol，1995，24(4):704-709.

［5］丁國鋒，毛艷華，石斗飛，等.老年高血壓并缺血性腦卒中患者血漿同型半胱氨酸變化的臨床意義［J］.山東醫(yī)藥，2006，46(1):30-31.

［6］Blacher J，Demuth K，Guerin AP，et al.Association between plasma homocysteine concen-trations and cardiac hypertrophy in end stage renal disease［J］.Nephrol，1999，12(4):248-255.

［7］An Yeung KK，Woo CW，Sung FL，et al.Hyperhomocysteinemia activates nuclear factor-kB in endothelial cells via oxidative stress［J］.Circ Res，2004，94:2998.

［8］Vasan RS，Beiser A，Dpagostino RB，et al.Plasma homocysteineand risk for congestive heart failure in adults without prior myocardial infarction［J］.JAMA，2003，289(10):1251-1257.

［9］Hsu DT，Canter CE.Dilated cardiomyopathy and heart failure in children［J］.Heart Fail Clin，2010，6(4):415-432.

［10］Greenberg B.Treatment of heart failure:state of the art and prospectives［J］.J Cardiovasc Pharmacol，2001，38(Suppl 2):S59-S63.

［11］Maekawa K，Hirayama A，Iwata Y，et al.Global metabolomic analysis of heart tissue in a hamster model for dilated cardiomyopathy［J］.J Mol Cell Cardiol，2013，59(6):76-85.

［12］Kang RX，Zhang JJ.A natural squamosamide derivative FLZ inhibits homocysteine-induced rat brain microvascular endothelial cells dysfunction［J］.Biochem Biophys Res Commun，2012 ，417(4):1176-1181.

［13］Malinowska J，Tomczynska M，Olas B.Changes of blood platelet adhesion to collagen and fibrinogen induced by homocysteine and its thiolactone［J］.Clin Biochem，2012 ，45(15):1225-1228.

［14］Asghar A，Ali FM.Anaesthetic management of a young patient with homocystinuria［J］.J Coll Physicians Surg Pak，2012，22(11):720-722.

［15］Miller JW，Beresford SA，Neuhouser ML，et al.Homocysteine，cysteine，and risk of incident colorectal cancer in the Women's Health Initiative observational cohort［J］.Am J Clin Nutr，2013，97(4):827-834.