GLP-1對T2DM患者胰島素抵抗和血清Ⅲ型腺苷酸環(huán)化酶水平的影響

陽柳雪，夏 寧，覃保瑜，梁瑜禎，梁 爽，楊 曦，莫建勛，葉 燁

(1 廣西醫(yī)科大學，南寧 530021;2 廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生廳;3 中國人民解放軍第181醫(yī)院)

2型糖尿病(T2DM)是多因素引起的一種異質性疾病，與遺傳、肥胖及胰島素敏感性下降等有關，而非肥胖T2DM人群的病因則更復雜，目前尚未完全闡明。本研究觀察了胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)對T2DM患者體質量、血糖、血脂、血清胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)和Ⅲ型腺苷酸環(huán)化酶(AC3)的影響，旨在探討AC3和肥胖的相關性及GLP-1對糖代謝、脂代謝和胰島素抵抗的影響，為T2DM尋找新的治療手段。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2011年1～12月中國人民解放軍第181醫(yī)院收治的初發(fā)T2DM患者32例，均符合1997年ADA制定的糖尿病診斷標準，其中BMI＞27 kg/m2(肥胖組)15例，男8例、女7例，年齡(48.1±7.5)歲;BMI＜ 23 kg/m2(非肥胖組)17例，男9例、女8例，年齡(50.7±5.9)歲。均無已知的免疫系統(tǒng)疾病和急慢性感染病史;未曾使用過氧化物酶體增生物激活受體γ(PPARγ)激動劑，未使用其他降糖藥或降脂藥，用藥前3個月其他治療方案無改變，用藥期間(共計12周)合并用藥無改變。

1.2 GLP-1應用 32例T2DM患者均予GLP-1皮下注射，0.6 mg/次，每日1次，連續(xù)12周。

1.3 相關指標檢測 治療前后分別行75 g口服葡萄糖耐量試驗，并于清晨空腹測量身高、體質量(kg)、血壓，計算BMI、腰臀比(WHR);采用全自動生化儀檢測空腹血糖(FPG)、TG、TC、HDL-C 和LDL-C，并計算HOMA-IR;采用高壓液相法測定糖化血紅蛋白(HbA1c)，采用Adenylyl Cyclase 3(ADCY3)試劑盒以ELISA法檢測AC3。所有標本均在同一批內測定，批內差異＜5%。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件。計量數(shù)據(jù)以表示，組內治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用成組t檢驗。AC3及治療效果的影響因素用Spearman等級相關分析和Stepwise多元逐步回歸分析法。P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后基礎指標及血糖 與治療前相比，兩組治療后基礎指標及血糖均顯著降低，且肥胖組體質量、BMI、WHR、HOMA-IR降低幅度均顯著高于非肥胖組。詳見表1。

2.2 兩組治療前后血清AC3、血脂水平 與治療前相比，非肥胖組血清AC3及HDL-C均顯著升高，TG、LDL-C、TC 均無顯著變化(P ＞0.05);肥胖組血清AC3、TC、HDL-C顯著升高，LDL-C及TG均無明顯變化(P＞0.05);肥胖組血清AC3升高幅度顯著大于非肥胖組。詳見表2。

表1 兩組治療前后基礎指標及血糖水平比較()

表1 兩組治療前后基礎指標及血糖水平比較()

注:與同組治療前相比，*P ＜0.05，#P ＜0.01;與非肥胖組相比，△P ＜0.01

組別 體質量(kg) BMI(kg/m2) WHR FPG(mmol/L) HbA1c(%)HOMA-IR肥胖組治療前 87.30 ±11.70 29.70 ±4.30 1.02 ±0.11 8.69 ±0.89 8.19 ±0.37 2.97 ±2.12治療后 68.30 ±12.10# 25.70 ±3.60# 0.89 ±0.06# 6.39 ±1.17# 6.38 ±0.75# 2.55 ±1.17*差值 19.00 ± 2.10△ 4.00 ±0.19△ 0.12 ±0.01△ 2.31 ±0.18 1.80 ±0.11 0.41 ±0.27△非肥胖組治療前 63.10 ±11.10 23.90 ±3.40 0.86 ±0.07 8.78 ±0.94 8.38 ±0.66 3.91 ±2.18治療后 60.70 ±10.30* 23.10 ±3.60* 0.85 ±0.05* 5.55 ±0.44# 5.73 ±0.60# 2.27 ±1.53#差值 2.50 ± 0.43 0.80 ±0.06 0.04 ±0.01 3.17 ±0.29 2.66 ±0.02 1.61 ±0.98

表2 兩組治療前后血清AC3、血脂比較(mmol/L，)

表2 兩組治療前后血清AC3、血脂比較(mmol/L，)

注:與同組治療前相比，▲P＜0.01;與非肥胖組相比，▼P＜0.01

組別AC3 TG TC HDL-C LDL-C肥胖組治療前 1.68 ±3.01 1.88 ±1.39 4.63 ±1.25 1.01 ±0.26 4.89 ±0.92治療后 4.25 ±2.26▲ 1.87 ±1.33 5.44 ±0.89▲ 1.38 ±0.30▲ 3.19 ±0.73差值 -2.56 ±0.09▼ 0.01 ±0.01 -0.77 ±0.12 0.34 ±0.05 1.71 ±0.32非肥胖組治療前 2.25 ±2.26 1.87 ±1.16 4.27 ±0.81 0.99 ±0.33 4.19 ±0.84治療后 2.18 ±2.17▲ 1.48 ±0.71 4.74 ±0.80 1.33 ±0.23▲ 2.84 ±0.75差值 0.08 ±0.02 0.44 ±0.24 -0.05 ±0.01 -0.32 ±0.11 2.31 ±0.47

2.3 血清AC3及FPG的相關因素 血清AC3與體質量、BMI、WHR、HOMA-IR 呈負相關，P 分別 ＜0.01(r=-0.254)、＜ 0.05(r=-0.228)、＜ 0.01(r=-0.703)、P ＜0.05(r=-0.212);FPG 下降幅度與治療前FPG、HbA1c、HOMA-IR呈正相關，P 分別 ＜0.01(r=0.914)、＜0.01(r=0.771)、＜ 0.05(r=0.194。Stepwise多元逐步回歸分析示，AC3升高幅度與治療前體質量、BMI、HOMA-IR呈負相關(分別為 r=-0.243、P ＜0.01，r=-0.217、P ＜0.01，r=-0.203、P＜0.01)，與治療前 AC3 呈正相關(r=0.824、P ＜0.01);以 AC3 為因變量，體質量、BMI、WHR、HOMAIR、FPG、HbA1c、TG、TC、HDL-C 和 LDL-C 為自變量進行的多元逐步回歸分析顯示，體質量、BMI、WHR、HOMA-IR最后進入回歸方程，方程校正后r2=0.542，P=0.001。

3 討論

糖尿病已成為危害人類健康的第三大疾病，全球現(xiàn)有糖尿病患者達1.94億。在我國，糖尿病的發(fā)病率正處于急劇上升階段，城市人口中成年人糖尿病發(fā)病率已從1994年的2.5% 上升到了2010年的9.7%，糖尿病前期即糖耐量異常的人群也由3.2%升到了15.5% 。糖尿病是目前致殘、致死的重大原因之一。T2DM是我國糖尿病的主要類型，而肥胖為其主要危險因素。近年來，我國超重和肥胖的人群數(shù)也呈逐年上升趨勢。因此，有效預防和治療肥胖、糖尿病及其并發(fā)癥對提高人民的身體健康水平具有十分重要的意義。AC3是AC家族中的第3個成員。2008年，瑞典Karolinska糖尿病研究中心Gu副教授領導的研究小組首次發(fā)現(xiàn)在瑞典人群中AC3基因單核苷酸變異與肥胖有非常密切的關系［1］。這項發(fā)現(xiàn)已被后來的動物實驗證實，AC3基因敲除導致小鼠在兩個半月后發(fā)生肥胖［2］。隨后，中國研究人員與Gu副教授的研究小組合作，對2580例中國漢族人群進行了研究，證實AC3基因變異與中國成年人的肥胖相關［3］。上述研究成果均表明AC3基因具有調節(jié)體質量和拮抗肥胖的作用［4］。GLP-1是由腸道L細胞分泌的腸促胰島素，易被二肽基肽Ⅳ(DPP-Ⅳ)快速降解;而人工合成的GLP-1類似物可克服DPP-Ⅳ的降解，延長半衰期，且具有與天然GLP-1同樣的生理功能，如降低血糖、促進胰島素分泌及β細胞增殖分化［5～7］、抑制胰高血糖素分泌、減輕體質量、降低食欲等，在糖尿病的治療中占據(jù)了前沿地位。但有關其對胰島素敏感性及降低體質量作用的機制研究甚少。

本研究中，兩組經(jīng)GLP-1治療12周后，體質量、BMI、WHR、FPG、HOMA-IR 和 HbA1c均明顯下降，AC3升高，其中肥胖組體質量、FPG、HbA1c下降及AC3升高幅度較非肥胖組更顯著;兩組治療后HDLC及肥胖組TC均顯著升高，非肥胖組TG、LDL-C較治療前略有下降，肥胖組TG、LDL-C較治療前略有升高，兩組治療前后血脂改變幅度無顯著差異。原因可能與研究人群的異質性、β細胞受損的程度、年齡、肥胖程度和類型的差異、飲食構成等因素有關。GLP-1是否能改善血脂譜還需進一步的研究。本研究中相關分析顯示，治療后FPG下降幅度與治療前體質量、FPG、HbA1c、HOMA-IR 呈正相關。提示GLP-1的治療效果與T2DM患者肥胖及胰島素抵抗程度相關。此外，AC3與體質量、BMI、WHR、HOMAIR呈負相關。提示AC3水平降低是糖尿病患者代謝紊亂的一部分，支持AC3基因具有調節(jié)體質量和拮抗肥胖作用的觀點。此外，肥胖組GLP-1治療12周后，HOMA-IR及AC3均明顯升高。推測GLP-1可能通過改善胰島素抵抗、增加AC3來減低體質量、改善腰圍，從而使機體代謝得到良好控制。

綜上所述，GLP-1對T2DM患者除具有降糖和改善胰島素敏感性作用外，還可通過提高AC3水平達到減低體質量的目的，但其遠期療效仍需臨床及基礎實驗的進一步驗證。

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