國外循證臨床實踐指南制定的方法與經(jīng)驗

王波，詹思延

臨床實踐指南（clinical practice guidelines，CPGs）是針對特定臨床情況系統(tǒng)制定的、幫助臨床醫(yī)師和患者做出恰當處理的指導(dǎo)意見或推薦建議[1]。采用循證方法制定臨床實踐指南已成為國際主流趨勢與共識，循證臨床實踐指南的廣泛應(yīng)用也是過去十余年臨床領(lǐng)域最實質(zhì)性的改變之一[2]。本文通過介紹國外代表性循證臨床實踐指南制定的過程與方法，為國內(nèi)指南制定提供經(jīng)驗和借鑒。

1 常見的國外循證臨床實踐指南來源

1.1 NICE指南 由英國國家醫(yī)療保健優(yōu)化研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）組織制定。NICE的職責(zé)是提供疾病防治和促進健康的國家指南。截至2013年7月5日，NICE共制定、發(fā)布了174項循證臨床實踐指南；除臨床實踐指南外，NICE還發(fā)布了46項循證公共衛(wèi)生指南（public health guidance）和291項技術(shù)評價（technology appraisals）[3]。

1.2 SIGN指南 由蘇格蘭學(xué)院間指南網(wǎng)絡(luò)（Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN）制定，該組織的目標是通過制定全國性臨床實踐指南減少臨床實踐差異，最終改善醫(yī)療保健的質(zhì)量。截至2013年7月5日，SIGN共制定、發(fā)布了132項循證臨床實踐指南[4]。

1.3 NGC指南 美國國立指南庫（National Guideline Clearinghouse，NGC）由美國醫(yī)療保健研究與質(zhì)量管理局（the Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）建立，其目的是系統(tǒng)收集臨床指南，并摘錄其重要信息形成指南概要（guideline summary），從而為臨床醫(yī)生、醫(yī)療服務(wù)提供者、醫(yī)療服務(wù)購買者、患者等提供客觀具體的信息。NGC提供的指南信息包括：指南題目、指南范疇（目標人群，指南目的，關(guān)注的疾病、治療與結(jié)局）、指南制定方法（收集證據(jù)方法、證據(jù)質(zhì)量分級方法、建議制定方法）、指南的主要建議、指南實施工具、指南制定者等。NGC自身并不制定臨床實踐指南。截至2013年7月5日，NGC共包含2582項指南概要[5]。

2 國外循證臨床實踐指南制定的過程

NICE、SIGN被公認為循證臨床實踐指南制定的權(quán)威機構(gòu)，均采納了循證的、嚴格的臨床實踐指南制定方法。本文中，我們以NICE指南制定的過程和方法為例進行介紹[6]。

NICE指南制定的流程如下：①NICE下屬的臨床實踐中心（the Centre for Clinical Practice，CCP）委托一個國家合作中心（National Collaborating Centre，NCC）負責(zé)某項臨床實踐指南的制定；②NCC成立指南制定小組（guideline development group，GDG），GDG確定指南范疇和需要開展系統(tǒng)綜述的問題，開展系統(tǒng)綜述并對系統(tǒng)綜述獲得的證據(jù)進行討論，制定指南建議；③以上流程中均有利益攸關(guān)者（stakeholders）的參與；④最終由NICE發(fā)布指南。

具體方法包括下列9個步驟：

步驟1 確定指南范疇 ①確定指南范疇（scope of guideline）是制定NICE指南的第一步，指南范疇能夠界定指南關(guān)注的臨床問題（clinical issues）范圍，為指南制定工作提供框架。②指南范疇包括指南關(guān)注的疾病、患者群體、不同類型的干預(yù)與治療措施、主要結(jié)局，以及指南針對的醫(yī)療機構(gòu)。③在主要結(jié)局方面，NICE指南范疇尤其重視對健康相關(guān)生命質(zhì)量（health-related quality of life）和治療措施有害效應(yīng)（adverse effects）的關(guān)注。④利益攸關(guān)者指南范疇研討會（the stakeholder scoping workshop）能夠確保利益攸關(guān)者的意見獲得考慮，從而有利于指南范疇的相關(guān)性與合理性。

步驟2 建立指南制定小組 ①指南制定小組（guideline development group，GDG）應(yīng)當是多學(xué)科的，包括系統(tǒng)綜述方法學(xué)專家、信息檢索專家（information specialist）、衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)專家、所評價領(lǐng)域的醫(yī)學(xué)專家、患者及其照顧者。通常由（13～15）人組成。②確定GDG成員前必須考慮潛在的利益沖突，所有GDG成員都必須聲明其利益關(guān)系，并且所有成員的利益聲明都將與最終的指南一起公布。③所評價領(lǐng)域的醫(yī)學(xué)專家應(yīng)接受系統(tǒng)綜述方法學(xué)和衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)相關(guān)的培訓(xùn)，患者及家屬應(yīng)接受衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)、嚴格評價和建議制定等方面的培訓(xùn)。④多數(shù)情況下GDG通過非正式的專家共識（consensus）達成決定（如系統(tǒng)綜述問題的確定、證據(jù)的解釋、建議的制定等），少數(shù)情況下使用正式的專家共識法，如特爾菲法（delphi technique）、名義群體法（nominal-group technique）。

步驟3 形成系統(tǒng)綜述問題 ①對于1項臨床實踐指南，通常形成（15～20）個系統(tǒng)綜述問題（review question）。②系統(tǒng)綜述問題源于指南范疇中的臨床問題，且更為具體。③常見的系統(tǒng)綜述問題包括3類：干預(yù)問題、診斷問題和預(yù)后問題，其中以干預(yù)問題最常見。④使用PICO法形成結(jié)構(gòu)化的系統(tǒng)綜述問題。對于干預(yù)問題，PICO即患者（patients）、干預(yù)（interventions）、對照（comparisons）和結(jié)局（outcomes）；對于診斷問題和預(yù)后問題，PICO法同樣適用，只是“干預(yù)”分別代表“指標試驗”（index test）和“預(yù)后因素”（prognostic factor）。⑤形成系統(tǒng)綜述問題時應(yīng)考慮患者體驗，應(yīng)考慮到對患者重要的結(jié)局（patientimportant outcomes）。⑥使用PICO法制定研究的納入/排除標準（inclusion/exclusion criteria），即研究設(shè)計類型、患者類型、干預(yù)類型、對照類型和結(jié)局類型。

步驟4 檢索文獻 ①文獻檢索應(yīng)當是完整、透明和可重復(fù)的。②檢索渠道包括電子數(shù)據(jù)庫和其他渠道。電子數(shù)據(jù)庫中，核心數(shù)據(jù)庫包括Medline、EMBASE和Cochrane Library；專題數(shù)據(jù)庫（subject-specific databases）包括AMED（Allied and Complementary Medicine Database）、the Campbell Collaboration Library of Systematic Reviews、CINAHL（Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature）、ERIC（Education Resources Information Center）、PEDro（Physiotherapy Evidence Database）和PsycINFO等，還包括臨床試驗注冊庫（如WHO ICTRP、ClinicalTrials.gov等）、引文檢索（Science Citation Index）、會議文摘（Conference Papers Index）、灰色文獻等。③由信息檢索專家制定全面的檢索策略，檢索詞通常應(yīng)包括主題詞和自由詞。④還應(yīng)包括衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)證據(jù)檢索，主要數(shù)據(jù)庫包括NHS EED（NHS Economic Evaluation Database）、HEED（Health Economic Evaluations Database）和HTA（Health Technology Assessment Database）。⑤所有的檢索渠道、檢索策略、檢索時間、檢索結(jié)果均應(yīng)記錄，并在最終指南中進行報告。

步驟5 納入研究和提取數(shù)據(jù) ①對于文獻檢索獲得的題錄（citations），首先通過閱讀題目和摘要排除不相關(guān)的研究，之后按照納入/排除標準進一步篩選合格的研究（必要時閱讀全文）。②研究納入由1人實施，存在疑問時通過與GDG其他成員討論解決；納入完成后，從檢索結(jié)果中隨機抽取部分題錄，由另外1人再次進行研究納入，通過比較雙人納入的結(jié)果評價研究納入的質(zhì)量，從而減少錯誤和偏倚。③采用標準模板進行數(shù)據(jù)提取。

步驟6 評價研究質(zhì)量 ①研究質(zhì)量評價由1人實施；為減少錯誤和偏倚，隨機抽取部分研究并由2人獨立評價研究質(zhì)量，通過GDG全體成員討論解決不一致。②不同類型研究其質(zhì)量評價方法也不同（表1）。③研究質(zhì)量可能在不同結(jié)局上存在差異，應(yīng)分別評價每個結(jié)局對應(yīng)的研究質(zhì)量。

步驟7 整合證據(jù) ①適當使用Meta分析對多個研究療效估計進行合并。②使用GRADE（Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation）方法（表2）對各結(jié)局上的證據(jù)質(zhì)量進行分級。③使用證據(jù)總結(jié)（evidence profile）反映系統(tǒng)綜述的主要結(jié)果。證據(jù)總結(jié)包括各重要結(jié)局上的證據(jù)質(zhì)量和效應(yīng)結(jié)果。④使用經(jīng)濟學(xué)證據(jù)總結(jié)（economic evidence profile）反映成本效果（cost effectiveness）證據(jù)，內(nèi)容為經(jīng)濟學(xué)證據(jù)質(zhì)量和評價結(jié)果。

步驟8 制定指南建議 ①指南建議應(yīng)基于現(xiàn)有最佳的臨床效果和成本效果證據(jù)，且措辭應(yīng)簡潔、清楚、易懂。②制定指南建議時，必須考慮各結(jié)局的相對重要性，權(quán)衡干預(yù)益處和有害效應(yīng)，權(quán)衡健康凈收益（net health benefits）與資源使用，并考慮臨床效果和成本效果證據(jù)的質(zhì)量。③證據(jù)質(zhì)量很差或證據(jù)不足時，可根據(jù)專家共識形成指南建議，同時應(yīng)提出研究建議。④將指南建議的強度分為三級：“必須使用”（或“不準使用”）、“應(yīng)該使用”（或“不應(yīng)使用”）和“可以使用”。

步驟9 撰寫和發(fā)布指南 ①完整的指南包括：標題頁、資助、版權(quán)信息和內(nèi)容目錄；指南概要（指南制定小組成員、指南建議、研究建議等）；指南意義、目標、范疇、目標人群等；指南制定的方法；系統(tǒng)綜述問題、證據(jù)總結(jié)、經(jīng)濟學(xué)證據(jù)總結(jié)、指南建議、研究建議；參考文獻、術(shù)語、縮略語；附錄（參與者名單、利益聲明、文獻檢索策略等）。②指南發(fā)布前須在利益攸關(guān)者中征求意見。③開發(fā)指南實施工具（guideline implementation tools）以推動指南應(yīng)用，如基線評估工具（baseline assessment tools）、臨床審計工具（clinical audit tools）、成本計算工具（costing tools）等。④指南公布后每3年考慮是否對指南進行更新。

表1 NICE指南制定中對不同類型研究的質(zhì)量評價方法

表2 GRADE系統(tǒng)對證據(jù)質(zhì)量的分級

3 國外循證臨床實踐指南制定提供的經(jīng)驗

國外循證臨床實踐指南的制定過程與方法為我們制定指南提供了重要的經(jīng)驗與借鑒。①遵循國際公認的指南質(zhì)量標準。指南研究與評價系統(tǒng)（Appraisal of Guidelines Research and Evaluation，AGREE Ⅱ）是專門用于評價指南制定過程和報告質(zhì)量的工具[7]，反映了指南質(zhì)量標準上最新的、權(quán)威的國際共識。②在系統(tǒng)綜述的基礎(chǔ)上制定指南建議。系統(tǒng)綜述能夠客觀、完整地整合現(xiàn)有最佳的證據(jù)，從而為指南建議的制定提供最佳證據(jù)。③強調(diào)利益攸關(guān)者的全過程參與。利益攸關(guān)者包括醫(yī)生、患者及其照顧者、醫(yī)學(xué)團體、醫(yī)學(xué)科研機構(gòu)、醫(yī)學(xué)科研資助機構(gòu)等，他們的考慮、價值觀和反饋對指南適用性和實施有重要影響。如患者及其照顧者的參與，有助于確定對患者重要的結(jié)局。④重視治療措施的成本效果（cost effectiveness）評價。制定指南建議時僅僅考慮臨床效果是不夠的，還必須關(guān)注有關(guān)的經(jīng)濟學(xué)證據(jù)。如某種醫(yī)學(xué)干預(yù)是患者或社會在經(jīng)濟上難以承擔的則很難改善人群的健康結(jié)局。⑤開發(fā)指南實施工具。指南的生命力存在于臨床實施，良好的、專門設(shè)計的指南實施工具有助于促進指南的應(yīng)用。⑥確保充足的時間與經(jīng)費。根據(jù)NICE和SIGN的經(jīng)驗，制定1項指南大約需要1年半到2年的時間，期間指南制定小組需要召開10次左右的會議。時間倉促或經(jīng)費不足勢必影響指南制定的質(zhì)量。

[1]Field MJ,Lohr KN. Guidelines for clinical practice:from development to use[M]. Washington DC:National Academy Press,1992.

[2]Cooper MJ,Zlotkin SH. An evidence-based approach to the development of national dietary guidelines. J Am Diet Assoc,2003,103(12 Suppl 2):S28-33.

[3]National Institute for Health and Care Excellence. Published clinical guidelines[EB/OL]. (2013-07-03)[2013-07-05].http://guidance.nice.org.uk/CG/Published

[4]Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Clinical guidelines-numerical list[EB/OL]. [2013-07-05]. http://www.sign.ac.uk/guidelines/published/index.html#

[5]National Guideline Clearinghouse. Guideline index[EB/OL].[2013-07-05]. http://www.guideline.gov/browse/index.aspx?alpha=A.

[6]National Institute for Health and Care Excellence. The guidelines manual[EB/OL]. [2013-07-05].http://www.nice.org.uk/aboutnice/howwework/developingniceclinicalguideline s/clinicalguidelinedevelopmentmethods/clinical_guideline_d evelopment_methods.jsp.

[7]AGREE Ⅱ: Appraisal of Guidelines Research and Evaluation[EB/OL]. [2013-07-05]. www.agreetrust.org/