合成4-氯-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉的工藝改進(jìn)＊

王佳寧，張培翼，桑海嬰，陳良康，陳建興，陳海林

(1.復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院，上海 200032;2.上海市計劃生育科學(xué)研究所國家人口和計劃生育委員會計劃生育藥具重點(diǎn)實驗室，上海 200032)

喹唑啉類化合物具有多重生物活性，主要表現(xiàn)在對表皮生長因子受體的抑制作用，從而發(fā)揮抗癌、抗菌和抗炎［1～5］等藥理作用。由阿斯利康公司開發(fā)的喹唑啉類化合物Iressa Gefitinib(Chart 1)具有良好的抗癌活性，已經(jīng)相繼在美國、澳大利亞等30多個國家和地區(qū)獲準(zhǔn)使用，用于治療非小細(xì)胞肺癌，2005年2月在我國上市。

Chart 1

喹唑啉類化合物的合成方法是目前藥物研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域之一，而4-氯-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉(5)是合成此類藥物的關(guān)鍵中間體，對其合成工藝的改進(jìn)研究具有重要意義。

目前合成5的路線有兩條。路線一［6］:以2-氨基-4-氯苯甲酸(1)為原料，與甲酰胺經(jīng)環(huán)合反應(yīng)(190℃反應(yīng)4 h)得7-氯喹唑啉(2);6-硝基-7-甲氧基喹唑啉(4)在氯化反應(yīng)時采用劇毒三氯氧磷為氯化劑，后處理不便。路線二［7］:以2-氨基-4-氟苯甲酸為原料，與乙酸甲脒在乙醇中回流環(huán)合得7-氟喹唑啉(6)，環(huán)合條件溫和，操作簡便。但6在進(jìn)行硝化反應(yīng)時需100℃回流反應(yīng)3 d，過高的反應(yīng)溫度和較長的反應(yīng)時間導(dǎo)致多位硝化副產(chǎn)物的生成，致使所需的6-位硝基取代產(chǎn)物的產(chǎn)率降低，并且硝化產(chǎn)物需經(jīng)2～3次重結(jié)晶。

本文以路線一為基礎(chǔ)，結(jié)合路線二的工藝優(yōu)點(diǎn)，并作適當(dāng)?shù)墓に噧?yōu)化，以總收率42.8%合成了5(Scheme 1)，較文獻(xiàn)［7］總收率(13.0%)高。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Fisher-Johns型熔點(diǎn)儀(溫度未校正);Bruker AVANCEⅢ500 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));HP598A型質(zhì)譜儀。

1，安耐吉化學(xué);其余所用試劑均為分析純;高效薄層層析硅膠板和高效薄層層析硅膠，青島海洋化工廠。

1.2 合成

(1)2的合成

在單口瓶中依次加入1 20 g(116.6 mmol)，乙酸甲脒36.5 g(350.6 mmol)和無水乙醇100 mL，攪拌下回流反應(yīng)16 h。自然冷卻，析出固體，過濾，濾餅用水洗滌，干燥得灰白色固體2 20.2 g，收率 96.4%，m.p.252 ℃～254 ℃(96.0%［7］，m.p.251 ℃～ 253 ℃［8］);1H NMR δ:7.65(dd，1H)，7.72(d，1H)，8.12(d，1H)，8.36(s，1H);ESI-MS m/z(%):181{［M+1］+}。

(2)6-硝基-7-氯喹唑啉(3)的合成

在反應(yīng)瓶中加入濃硫酸72 mL，攪拌下冷卻至0℃，緩慢加入2 22 g(122 mmol)，于0℃～5℃緩慢滴加發(fā)煙硝酸72 mL，滴畢，反應(yīng)10 min;于室溫反應(yīng)1 h;于45℃反應(yīng)過夜。倒入冰水中，析出固體，過濾，濾餅用混合溶劑［V(THF)∶V(甲醇)=3∶1］打漿洗滌3次，干燥得白色固體3 20 g，收率 73.0%，純度 ＞98%，m.p.301 ℃～303 ℃ (32.4%［7］，m.p.300 ℃～ 303 ℃［9］);1H NMR δ:8.00(s，1H)，8.27(s，1H)，8.65(s，1H)，12.70(s，1H);ESI-MS m/z(%):226{［M+1］+}。

(3)4的合成

氮?dú)獗Ｗo(hù)下將金屬鈉4.6 g(200 mmol)小心加入無水甲醇(300 mL)中，攪拌10 min得甲醇鈉的甲醇溶液。加入3 18 g(80 mmol)，回流反應(yīng)3 h。冷卻至室溫，減壓旋除有機(jī)溶劑，剩余物用水溶解，用冰醋酸調(diào)至pH中性，析出固體，過濾，濾餅干燥得白色固體4 14 g，收率80.0%，m.p.288℃～ 289 ℃ (46.5%［7］，m.p.287 ℃［10］);1H NMR δ:4.10(s，3H，OCH3)，7.40(s，1H，ArH)，8.24(s，1H，ArH)，8.50(s，1H，ArH)，12.67(s，1H，NH);ESI-MS m/z(%):222{［M+1］+}。

(4)5的合成

在反應(yīng)瓶中加入4 14 g(63 mmol)和氯化亞砜150 mL，攪拌使其溶解;小心加入 DMF 0.5 mL，回流反應(yīng)3 h。冷卻至室溫，蒸除氯化亞砜，剩余物加入乙酯，攪拌使其部分溶解;緩慢倒入混合溶劑［V(乙酸乙酯)∶V(冰水)=1∶2］(300 mL)中，再用飽和NaHCO3溶液調(diào)pH至中性，分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，旋除溶劑后用混合溶劑［V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=5∶1］重結(jié)晶得白色固體5 11.5 g，純度 ＞95%，收率76.0%，m.p.173 ℃～174 ℃(粗品收率89.9%［7］，m.p.172 ℃～ 173 ℃［10］);1H NMR δ:4.05(s，3H，OCH3)，7.44(s，1H，ArH)，8.27(s，1H，ArH)，8.53(s，1H，ArH);ESI-MS m/z(%):240{［M+1］+}。

2 結(jié)果與討論

在3的合成中，采用發(fā)煙硝酸，于45℃過夜反應(yīng)，反應(yīng)溫度較低，反應(yīng)選擇性好，不僅縮短了反應(yīng)時間，且純度大大提高，可避免重結(jié)晶，只需用混合溶劑打漿洗滌就可制得純度＞98%的3，收率也由 32.4%［7］提高至 73.0%。

在由4經(jīng)氯化合成5的實驗中，采用無毒的氯化亞砜代替劇毒的三氯氧磷，反應(yīng)更安全且易于后處理。

改進(jìn)后的合成路線具有總收率高(42.8%)，操作簡單等優(yōu)點(diǎn)。

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