建造符合新版GMP要求的注射用水儲存-分配系統(tǒng)

湛開峻

（江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司，江蘇徐州221004）

1 注射用水系統(tǒng)介紹

注射用水（WaterForInjection，以下簡稱WFI）系統(tǒng)是由發(fā)生裝置（多效蒸餾水機）、儲存-分配系統(tǒng)等部分構(gòu)成，本文僅涉及儲存-分配系統(tǒng)的內(nèi)容。

WFI儲存-分配系統(tǒng)（WFIStorageandDistribution System）是由儲罐、輸送泵、不銹鋼管路、換熱器、用水點閥門以及一些檢測設(shè)備等構(gòu)成。系統(tǒng)在設(shè)計上應(yīng)能有效防止微生物及細(xì)菌內(nèi)毒素的滋生和污染，便于系統(tǒng)滅菌，滿足無菌生產(chǎn)用水的要求。

2 WIF儲存-分配系統(tǒng)整體設(shè)計要求

WIF儲存-分配系統(tǒng)的整體設(shè)計要求：

（1）WFI系統(tǒng)采用循環(huán)式管路設(shè)計，整個WFI儲存-分配系統(tǒng)的溫度最低點不得低于70℃。

（2）循環(huán)管路的設(shè)計應(yīng)在滿足各個用水點生產(chǎn)要求的前提下，始終保證回到儲罐的WFI流速不低于1.0m/s。

（3）系統(tǒng)的設(shè)計應(yīng)避免產(chǎn)生死角，盲管至少符合“3d”標(biāo)準(zhǔn)，以防止水滯留而滋生微生物。

（4）系統(tǒng)的設(shè)計應(yīng)能實現(xiàn)完全排空（最好能配有壓縮空氣裝置進(jìn)行管道吹干），水平管道應(yīng)保證0.5%～1%的斜度（視水平管道的長短而定）。

（5）始終維持系統(tǒng)相對正壓。

（6）系統(tǒng)能實現(xiàn)滅菌功能。

（7）系統(tǒng)在回水電導(dǎo)率超標(biāo)、TOC值不合格時，管道有自動排放的功能。

（8）系統(tǒng)應(yīng)有可靠的保溫措施，保溫材料應(yīng)該是非纖維性的材料。

（9）系統(tǒng)的設(shè)計和建造應(yīng)符合ISPE（International SocietyforPharmaceuticalEngineering/國際制藥工程協(xié)會）和ASMEBPE—2009（TheAmericanSocietyofMechanicalEngineers/美國機械工程協(xié)會、Bioprocessing Equipment/生物加工設(shè)備）的相關(guān)規(guī)定。

3 WFI儲存-分配系統(tǒng)各組成部分的建造要求

3.1 WFI儲罐

3.1.1 儲罐容積

儲罐容積的確定主要取決于3方面的要求：

（1）兼顧制水設(shè)備產(chǎn)水速度和生產(chǎn)不斷變化的用水量，保證足夠的緩沖余地。

（2）確保制水設(shè)備在大部分時間內(nèi)能夠連續(xù)運轉(zhuǎn)，避免因為制水設(shè)備的頻繁開機和停機而降低各公用工程系統(tǒng)的利用率，使設(shè)備受到不良影響。

（3）在產(chǎn)水設(shè)備發(fā)生故障或因系統(tǒng)消毒而不能產(chǎn)水時，可以提供短期的儲備水量。在確定儲備余量時，應(yīng)考慮能夠足夠完成一批產(chǎn)品、某一工作周期或其他的適當(dāng)?shù)男枨蟆?/p>

3.1.2 儲罐形式

儲罐的形式主要有立式罐和臥式罐2種。

立式罐的優(yōu)點是可使用的容積（有效容積）大、制造成本低、占地面積小、內(nèi)部易清潔排空、噴淋球的設(shè)計相對簡單。

臥式罐的優(yōu)點是外形低矮，受水站房間高度的限制小。但其占地面積大，內(nèi)部清潔用噴淋球的設(shè)計難度大，一般至少安裝2個噴淋球。

具體選用立式罐還是臥式罐，要結(jié)合水罐設(shè)計容積、場地面積和房間高度等多方面的因素綜合考慮。如果不考慮空間影響因素，一般情況下，儲罐容積在10t以內(nèi)選用立式罐，容積超過10t宜選用臥式罐。

3.1.3 儲罐材質(zhì)及表面處理

與WFI直接或間接接觸的罐體及部件的材質(zhì)均需使用經(jīng)供應(yīng)商鑒定確認(rèn)的AISI316L不銹鋼材質(zhì)，其對應(yīng)的國標(biāo)牌號是00Cr17Ni14Mo2。

罐體內(nèi)表面需要經(jīng)過電解拋光處理，表面粗糙度為Ra≤0.4μm，同時所有與WFI接觸的表面應(yīng)該沒有任何可能妨礙正確清洗的裂縫和尖銳的邊緣及縫隙。

罐體外包的保溫材料效果可靠，保溫材料應(yīng)該完全密封于保溫層內(nèi)，外表面覆蓋AISI304不銹鋼板，厚度應(yīng)不小于1.5mm，其對應(yīng)的國標(biāo)牌號是06Cr19Ni10。

3.1.4 儲罐溫度和壓力

WFI儲罐設(shè)計溫度為0～135℃，設(shè)計壓力不低于0.4MPa。WFI儲罐是應(yīng)符合國家壓力容器的設(shè)計、制造和檢測的相關(guān)規(guī)定，并有第三方檢測證書。

3.1.5 儲罐附件

3.1.5.1 呼吸器

呼吸器配備0.22μm的疏水性PTEF濾芯，能夠在位滅菌，有完整性測試接口，配備電加熱裝置使其能時刻保證濾芯的干燥。

3.1.5.2 噴淋球

噴淋球的設(shè)計要能夠保證噴淋到罐內(nèi)每一個部位，供應(yīng)商在交貨前需要做核黃素噴淋實驗，提供有關(guān)清洗效果的驗證文件。

3.1.5.3 爆破片和安全閥

罐體上必須安裝爆破片或安全閥。爆破片和安全閥均采用衛(wèi)生型設(shè)計。在WFI儲罐上推薦使用爆破片，對于今后的維護(hù)相對簡單。

3.1.5.4 液位計

目前WFI儲罐上長用的液位計主要有3種，分別是靜壓式、電容式、壓差式。無論哪種形式的液位計均需滿足衛(wèi)生型設(shè)計。

靜壓式液位計顯示結(jié)果誤差太大，因此不推薦使用。電容式液位計的安裝對房間高度有要求，因為如果房間太矮而儲罐又很高，則一旦儲罐就位后液位計就再也不能從罐上取出，造成今后維護(hù)困難。但電容式液位計價格較低，如果儲罐容積較小則適合使用電容式液位計。壓差式液位計讀數(shù)準(zhǔn)確，且不受安裝空間的限制，雖然價格略高，但最適合WFI儲罐使用。

3.1.5.5 溫度傳感器和壓力變送器

WFI儲罐上需配備溫度傳感器和壓力變送器，均需有信號輸出功能，且屬于衛(wèi)生型設(shè)計。

3.2 循環(huán)水泵

3.2.1 技術(shù)要點

WFI水系統(tǒng)一般使用離心式水泵，且必須選用符合衛(wèi)生型結(jié)構(gòu)設(shè)計的產(chǎn)品。

水泵的材質(zhì)采用AISI316L的不銹鋼，經(jīng)過電解拋光并鈍化處理。

水泵自潤滑，不額外添加潤滑劑，密封墊能夠耐受系統(tǒng)滅菌的溫度（121℃）。結(jié)構(gòu)上能排凈泵頭內(nèi)的積水，在安裝時泵出口應(yīng)該斜向上45°，以避免出現(xiàn)氣穴現(xiàn)象。

水泵的衛(wèi)生型設(shè)計在結(jié)構(gòu)上最重要的2點是全開式葉輪（圖1）和衛(wèi)生型設(shè)計的特殊O型圈密封槽（圖2）。無故障運行時間長的水泵，并在每年的停產(chǎn)檢修時做好水泵的維護(hù)、保養(yǎng)工作，盡早發(fā)現(xiàn)故障隱患。

圖1 Alfalava水泵的全開式葉輪

圖2 常見的O型圈密封槽（左）和衛(wèi)生型設(shè)計的特殊密封槽（右）

3.3 熱交換器

新版GMP要求WFI水系統(tǒng)有檢測換熱器泄漏的裝置或方法，為滿足此規(guī)定，選擇雙管板換熱器是很好的選擇，圖3為雙管板換熱器的局部特寫。

圖3 雙管板換熱器局部特寫

3.2.2 雷諾數(shù)和回水流速

為保證WFI管道內(nèi)形成湍流，從流體力學(xué)角度考慮，雷諾數(shù)Re一般的設(shè)計值在4600左右。雷諾數(shù)的計算公式：

式中d——管道直徑（m）；

w——流速（m/s）；

ρ——密度（kg/m3）；

μ——流體黏度（Pa·s）。

在實際的工程實施過程中，由于雷諾數(shù)不能進(jìn)行測量，因此還是以回水流速作為表征來評定WFI管路內(nèi)的湍流情況。

WFI儲存-分配水系統(tǒng)對最大用水量時的回水流速是有要求的，至少不應(yīng)低于1m/s。由于用水量是不斷變化的，因此WFI系統(tǒng)的水泵必須配套變頻控制器，根據(jù)回水流量計的信號來不斷調(diào)整水泵的頻率，控制水泵的轉(zhuǎn)速，始終保證WFI系統(tǒng)的回水流速在設(shè)計范圍之內(nèi)。

3.2.3 備用泵

目前有的藥廠使用在線布置備用泵的做法，即將2個水泵并聯(lián)或串聯(lián)安裝，本文不推薦這種方式。關(guān)于在線安裝備用泵的做法，也值得商榷。因為當(dāng)運行的水泵出現(xiàn)故障時，直接將管道連接至并排安裝的備用泵，雖然確實可以節(jié)省系統(tǒng)維修排除故障的時間，但是這種做法其實是不符合GMP要求的。因為當(dāng)系統(tǒng)接入新的水泵時，為保證整個WFI無菌安全生產(chǎn)的質(zhì)量要求，必須對整個WFI儲存-分配系統(tǒng)進(jìn)行清潔、滅菌處理，因此車間停產(chǎn)時間并沒有縮短。

最好的解決方案是在WFI系統(tǒng)內(nèi)配置質(zhì)量優(yōu)秀的、雙管板換熱器具有很高的安全性，圖4為雙管板換熱器剖面示意圖，A和B是2塊不銹鋼圓板，無縫不銹鋼管與B板脹管密封，與A板焊接。WFI走管程，冷卻水走殼程。萬一無縫不銹鋼管和B板間密封處發(fā)生滲漏，則冷卻水會由此處滲出，絕不可能和管程內(nèi)的WFI相混。即使無縫不銹鋼管和A板間的密封處發(fā)生泄漏，則WFI會從此處滲出，也不會和冷卻水相混。所以雙管板換熱器為WFI系統(tǒng)提供了最安全的換熱解決方案。

圖4 雙管板換熱器剖面示意圖

雙管板換熱器的缺點是換熱效率低，而且由于加工難度高，雙管板換熱器的造價非常高。由于實現(xiàn)同樣的換熱能力雙管板換熱器需要更大的安裝空間，因此在項目建造過程中需要提前考慮這方面的因素。

3.4 不銹鋼管路

3.4.1 管材要求

不銹鋼管材必須采用AISI316L不銹鋼管材。按照ISO2037標(biāo)準(zhǔn)或ASMEBPE標(biāo)準(zhǔn)，管道內(nèi)壁要求電解拋光，表面粗糙度為Ra≤0.4μm，并做脫脂、酸洗和鈍化處理，必須要求供應(yīng)商提供所有管路的材質(zhì)證書。

3.4.2 系統(tǒng)設(shè)計要求

系統(tǒng)設(shè)計壓力不小于0.6MPa，安裝完畢后需要對整個系統(tǒng)進(jìn)行水壓測試，壓力為設(shè)計壓力的1.5倍，并至少維持30min，試壓所用的水應(yīng)不含氯離子。

整個管道系統(tǒng)設(shè)計上應(yīng)考慮至少0.5%的坡度，設(shè)置系統(tǒng)的最低點保證能夠?qū)⑺到y(tǒng)中的存液完全排凈。

WFI管路的設(shè)計應(yīng)盡量避免出現(xiàn)“盲腸管道”，如不能避免，要符合閥門中心到主管道外壁的長度≤3d的原則（圖5）。

圖5 閥門中心到主管道外壁的長度≤3d

3.4.3 管道安裝要求

WFI系統(tǒng)管道盡可能使用TIG自動軌道焊接安裝，盡量減少手工焊接和卡箍連接。每個焊點都必須刻碼，并繪制焊點布局圖，經(jīng)過檢測的焊點位置要在圖上標(biāo)識清楚。

焊縫總量的至少20%要做彩色內(nèi)窺鏡檢查；當(dāng)使用手動焊接時，100%的焊縫要做彩色內(nèi)窺鏡檢查，所有結(jié)果拍攝制作成光盤，焊接標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)參照ASME BPE—2009的標(biāo)準(zhǔn)。

焊縫總量的至少10%做X射線探傷檢查，具體的抽樣位置由供應(yīng)商提出，并且必須由需求方確認(rèn)，并在最終的焊點布局圖上標(biāo)明。

WFI管道外壁需要保溫，保溫材料應(yīng)該完全密封于保溫層內(nèi)，外壁有水流向標(biāo)識。凈化區(qū)內(nèi)的保溫采用AISI304不銹鋼的管套管結(jié)構(gòu)，要求美觀大方、密封可靠。

3.5 閥門

3.5.1 閥體材質(zhì)

WFI儲存-分配系統(tǒng)的所有閥門必須使用AISI 316L材質(zhì)的衛(wèi)生型隔膜閥。

3.5.2 閥體形式

隔膜閥體有鍛造和鑄造2種形式，價格相差近3倍。WFI系統(tǒng)的運行壓力不超過0.3MPa，因此屬于低壓管路，選用鑄造隔膜閥足矣。另外，用鍛造隔膜閥還是鑄造隔膜閥并不是GMP關(guān)注的重點。

3.5.3 膜片

3.5.3.1 硅膠膜片

硅膠膜片價格低廉，是目前國內(nèi)大多數(shù)制藥廠水系統(tǒng)的隔膜閥上使用最廣泛的膜片。但其耐熱性相對較差，WFI需要高溫循環(huán)、定期滅菌，因此硅膠膜片容易老化，需要經(jīng)常更換。

3.5.3.2 EPDM（三元乙丙橡膠）膜片

此種膜片的彈性、耐溫性和耐老化性能都比硅膠膜片好，比較適合WFI系統(tǒng)使用。但其實這種膜片最適合使用在純化水（PurifiedWater，簡稱PW）這種常溫運行的制藥用水系統(tǒng)中，目前國外的制藥企業(yè)在純化水制備、儲存和分配的各個環(huán)節(jié)均使用EPDM膜片。

3.5.3.3 EPDM+PTFE復(fù)合膜片

PTFE（聚四氟乙烯）有塑料之王的美譽，有耐高溫、耐酸堿、耐有機溶劑、耐老化等諸多優(yōu)點。但其缺點是硬度太高，延展性和彈性太差，因此不能單獨作為隔膜閥的膜片使用。國外開發(fā)出一種新做法，將很薄的PTFE膜片（約0.4mm左右）和正常厚度的EPDM膜片復(fù)合在一起（圖6），使之兼有了EPDM的彈性和PTFE的耐高溫性能，性能十分優(yōu)越。目前，國外制藥企業(yè)的WFI系統(tǒng)均已普遍使用這種復(fù)合膜片。

圖6 EPDM+PTFE復(fù)合膜片

3.6 在線電導(dǎo)率檢測儀和在線TOC檢測儀

3.6.1 在線電導(dǎo)率檢測儀

根據(jù)新版GMP的規(guī)定，WFI系統(tǒng)必須按照在線電導(dǎo)率檢測儀實時檢測儲存-分配系統(tǒng)內(nèi)WFI的水質(zhì)變化。在線電導(dǎo)率儀應(yīng)該安裝在WFI回水管路進(jìn)儲罐前的位置，這樣才能全面地檢測整個管路系統(tǒng)內(nèi)有可能出現(xiàn)的異常情況。

在安裝電導(dǎo)率的管路后面應(yīng)該裝有不合格水排放閥門，當(dāng)WFI水質(zhì)異常，電導(dǎo)率值超標(biāo)時，控制系統(tǒng)PLC應(yīng)該在HMI上報警，同時自動關(guān)閉WFI進(jìn)罐閥門，打開旁通的排放閥，使不合格的WFI能夠及時排放至系統(tǒng)外，且不會污染到儲罐內(nèi)的WFI。

3.6.2 在線TOC檢測儀

總有機碳TOC（TotalOrganicCarbon）是反映水質(zhì)中有機污染物總量的指標(biāo)。相比于傳統(tǒng)的化學(xué)需氧量（COD）的測定，TOC技術(shù)簡單、快速。TOC分析儀的分析時間一般為4～6min，如果是在線檢測儀可以24h不間斷地對WFI水質(zhì)進(jìn)行監(jiān)測。

2010版《中國藥典》規(guī)定WFI的TOC檢測為強制檢測項目，PW的TOC檢測為可選項目（易氧化物或TOC任選其一），F(xiàn)I與PW的TOC合格限為500μg/L。

雖然2010版《中國藥典》規(guī)定在線監(jiān)測TOC與離線實驗室測定TOC都是允許的，但是藥典同時也指明了離線檢測可能帶來的污染，指明了在線檢測的優(yōu)越性：“在線監(jiān)測可方便地對水的質(zhì)量進(jìn)行實時測定并對水系統(tǒng)進(jìn)行實時流程控制；而離線測定則有可能帶來許多問題。由于水的生產(chǎn)是批量進(jìn)行或連續(xù)操作的，所以在選擇采用離線測定還是在線測定時，應(yīng)由水生產(chǎn)的條件和具體情況決定”。

在線TOC檢測儀應(yīng)該安裝在WFI回水管路進(jìn)儲罐前的位置，原因跟在線電導(dǎo)率檢測儀一樣，因此通常情況下它們往往會安裝在一起。

當(dāng)WFI水質(zhì)出現(xiàn)異常、TOC值超標(biāo)時，和電導(dǎo)率值超標(biāo)時一樣，控制系統(tǒng)應(yīng)該報警，關(guān)閉WFI進(jìn)罐閥門，同時打開排放閥，使TOC值超標(biāo)的WFI能夠及時排放至系統(tǒng)外，而不會污染到儲罐內(nèi)的WFI。

4 結(jié)語

本文詳細(xì)介紹了符合新版GMP要求的注射用水儲存-分配系統(tǒng)的建造實施細(xì)節(jié)，從工程角度出發(fā)對系統(tǒng)建造實施的關(guān)鍵點提出了明確要求和解決方案，希望能為制藥用水企業(yè)的項目制造和實施提供借鑒。

［1］中國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范［S］

［2］制藥用水及制藥用蒸汽指南［S］

［3］GB24511—2009 承壓設(shè)備用不銹鋼鋼板及鋼帶［S］［4］Alfalava-CentrifugalPumps 衛(wèi)生型離心泵［S］

［5］中華人民共和國藥典（2010年版）［S］

［6］錢應(yīng)璞.制藥用水系統(tǒng)設(shè)計與實踐［M］.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2001

［7］水和蒸汽系統(tǒng)的基本指南［S］