傾心科研事業(yè) 天道自然酬勤——記中科院計算數(shù)學(xué)與科學(xué)工程計算研究所研究員盧本卓

本刊記者 廖瀟莎

計算數(shù)學(xué)、分子結(jié)構(gòu)，多么前沿而嚴謹?shù)膶W(xué)科詞匯，在大家的眼中，從事這類科研工作的人員該是嚴肅緊張而又細致認真的吧，但當(dāng)我們見到中國科學(xué)院計算數(shù)學(xué)與科學(xué)工程計算研究所研究員盧本卓時，我們卻沒有感受到拒人于千里之外的隔閡，而是看到了一位真真切切、雖樸實無華卻又于無形中散發(fā)出一種理性思想的光芒的科研人。晨輝伴他開始一天的勤勉，晚霞約他一起護送夕陽，可他始終不懼疲憊，沒有怨言。相反，他總是用寫滿笑容的面龐，追逐陽光，奉獻工作。

盧本卓就是這樣一名科研人，一名不斷尋求生命最大效能的科研工作者。

一項成果引關(guān)注

從計算機模擬第一次嘗試介入解決分子生物學(xué)的問題開始算起，至今已經(jīng)有大概三分之一個世紀了，學(xué)術(shù)界對它的濃厚興趣和重視程度依然有增無減。畢竟，生物的復(fù)雜度要遠遠超過單一的自然現(xiàn)象，而用筆來計算生物學(xué)中的規(guī)律，常常是難以想象的（這也是19世紀末20世紀初理論物理和如今“理論生物學(xué)”的顯著區(qū)別之一）。

同時，由于生物系統(tǒng)的復(fù)雜結(jié)構(gòu)及多尺度多物理過程的特點，這就決定了數(shù)學(xué)在生物學(xué)中的介入，主要是以數(shù)值計算和模擬為主。就像現(xiàn)代交通技術(shù)中用攝像頭監(jiān)視記錄大街上忙碌穿梭的車流，然后后臺用電腦分析龐大的細節(jié)路況信息一樣，分子模擬也用計算機來觀察和分析生命活動在極小尺度－原子分子－上的活動軌跡。這些眾多的原子、分子就像街道上的車輛。但不同的是生物分子內(nèi)的任意一個原子都與所有其它原子有相互作用，正是這些相互作用使生物分子形成一個有機整體。計算這些巨大數(shù)目的相互作用是耗費計算機心力－CPU－的最主要任務(wù)。實際上，一個普通分子生物學(xué)問題的模擬研究里的計算量就可以大得足以讓當(dāng)前國際上最強大的超級計算機也難以承受。這也是計算機模擬科學(xué)家們要攻克的一個難關(guān)。

2010年6月，一項研究成果“自適應(yīng)快速多極矩Poisson-Boltzmann方程求解程序”軟件包（AFMPB）的beta版本發(fā)布。這一工作總結(jié)了盧本卓近年來在生物分子靜電相互作用計算研究中豐富和發(fā)展了的邊界元方法，并首次實現(xiàn)了與自適應(yīng)新版快速多極矩的結(jié)合，在單CPU計算上計算大分子靜電取得最快的加速效果，這也代表了近年來國際上在邊界元方法計算PB靜電方面的最新進展。

盧本卓介紹這一進展和軟件發(fā)布的文章“AFMPB: An Adaptive Fast Multipole Poisson-Boltzmann Solver for Calculating Electrostatics in Biomolecular Systems”刊登在了Computer Physics Communication雜志上。

對盧本卓及其同事發(fā)展的自適應(yīng)快速多極矩邊界元求解PB方程的一整套方法及其開源軟件程序包AFMPB，分子靜電領(lǐng)域權(quán)威專家、國際計算科學(xué)與發(fā)現(xiàn)雜志主編、美國西北太平洋國家實驗室Nathan Baker教授在Faculty of 1000 Biology上這樣推薦和點評他們的工作：“文章描述了一組用于生物分子計算的激動人心的、嶄新的方法和軟件。作者提供了一個多極矩加速的邊界元方法，對一大類隱式溶劑的生物分子模擬、包括蛋白-蛋白相互作用、擴散結(jié)合、擁擠溶液模擬等顯示出了巨大的前景”。

Faculty of 1000 Biology是一個生物領(lǐng)域著名的在線科研評價系統(tǒng)，該機構(gòu)專家每年對全球SCI文章總數(shù)不足千分之二的優(yōu)秀精品生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)論文進行推薦和點評，并賦予“F1000論文”稱號向科學(xué)界推薦。

另外，最近瑞典斯德哥爾摩大學(xué)Erik Lindahl教授也在他的“分子動力學(xué)模擬算法進展”的綜述文章中用了一段話來評述盧本卓和他的合作者們在使用快速多極矩方法加速PB求解、改善內(nèi)存需要、及應(yīng)用于大分子的情形，并展望了它在并行化和處理非周期系統(tǒng)的優(yōu)勢。

對于這一引起廣泛關(guān)注的成果，盧本卓表示，連續(xù)模型是分子模擬中廣泛采用的用來克服全原子模擬的時間空間尺度限制的方法，但其模型的準確性和數(shù)值計算上的困難也是連續(xù)模型方法長期面臨的一個挑戰(zhàn)，其應(yīng)用范圍受到很大限制。而盧本卓他們在分子靜電、電擴散及電彈性等方面的工作為實現(xiàn)高效有效的連續(xù)模型模擬提供了一系列核心技術(shù)、方法與工具，包括模型建立、有效的數(shù)值計算方法及其所需的分子網(wǎng)格的產(chǎn)生等，將有力促進有關(guān)方法的發(fā)展，拓展其應(yīng)用范圍。

兩個方向顯前景

科研是艱苦的，艱苦到局外人難以感同身受；科研是孤獨的，孤獨到?jīng)]有故事可講。十幾年的科研歲月里，盧本卓就像他研究的那些肉眼看不見的微小的生物分子，在飛速地跳躍和運動著，唯有在顯微鏡下，才能看到它們有多么美，多么熱烈！

2002年，盧本卓獲得了中國科技大學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)的博士學(xué)位，之后于2003年赴美深造，先后在加州大學(xué)圣地亞哥分校化學(xué)與生物化學(xué)系及美國著名的非營利性醫(yī)學(xué)研究所——霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所做博士后研究。

2008年，盧本卓作為“百人計劃”海外優(yōu)秀人才引進到中科院數(shù)學(xué)與系統(tǒng)科學(xué)研究院工作。除了在生物分子靜電計算的研究中取得了進展，一直從事計算生物/計算化學(xué)這一高度交叉的新興學(xué)科研究的他，也正在以下方面取得一些有國際影響的成果：

1、在電擴散反應(yīng)的連續(xù)模型、數(shù)值計算及其應(yīng)用實踐上取得了一些領(lǐng)先的或探索性的結(jié)果。完全用有限元方法實現(xiàn)了數(shù)值求解Poisson-Nernst-Planck(PNP)耦合方程組，成為目前國際上建立了用連續(xù)模型實時實形（生物分子）研究分子水平上的電擴散反應(yīng)過程的完整工具鏈的少數(shù)小組之一。有關(guān)論文發(fā)表在J Comput Phys等國際一流雜志上。數(shù)值工作受到J.Comput.Phys上的評論：“這些耦合方程的解對數(shù)值求解是一個巨大的挑戰(zhàn)最近盧等人提出一個有限元/邊界元雜交的方法求解了電擴散的PNP方程組。”

而他所做的關(guān)于有限元求解PNP的工作也受到審稿人的評價“文章介紹了鼓舞人心的通過求解PNP方程來模擬分子擴散反應(yīng)的方法”，“文章解決的問題在應(yīng)用上是重要的，從數(shù)學(xué)和計算的角度也是吸引人的”，“數(shù)值計算令人印象深刻”等。

另外，作為一個應(yīng)用，盧本卓及其同事將PNP模型用于研究帶電底物濃度對其擴散反應(yīng)動力學(xué)的影響，通過精致的計算方法，預(yù)測了若干新的物理化學(xué)效應(yīng)。

2、與合作者發(fā)展了用表面求跡法對生物分子的Gaussian Surface生成表面網(wǎng)格的新方法及其應(yīng)用軟件TMSmesh。據(jù)作者了解，這為該領(lǐng)域能對百萬原子量級的生物分子穩(wěn)定生成高質(zhì)量表面網(wǎng)格的唯一軟件，其計算的病毒分子比通常程序能處理的分子大一個量級以上。該工作在一定程度上克服了生物大分子表面產(chǎn)生的一個瓶頸問題，掃除了生物大分子數(shù)學(xué)模擬中的一個障礙。

而這項工作的研究價值和科學(xué)意義就在于，生物大分子的表面網(wǎng)格產(chǎn)生一直是一個公共難題。分子網(wǎng)格不僅在傳統(tǒng)的分子可視化、化學(xué)信息學(xué)、分子模擬等有重要的作用，而且在近年來興起的分子系統(tǒng)的數(shù)學(xué)模擬中也成為一個必需的要素。但傳統(tǒng)的分子網(wǎng)格生成方法和工具主要是為可視化和結(jié)構(gòu)計算服務(wù)的，其質(zhì)量不能滿足數(shù)學(xué)模擬方法，如有限元和邊界元模擬的要求。另外，此前已有的程序在處理大體系的表面和立體網(wǎng)格時都有困難，這造成了目前對大分子體系進行數(shù)值模擬的一個瓶頸。這項工作一定程度上掃除了表面網(wǎng)格產(chǎn)生的障礙，同時為有限元模擬所需的整個分子立體網(wǎng)格的產(chǎn)生提供了一個很有希望的基礎(chǔ)，這也是他們下一步的工作目標。

潛心向?qū)W不放松

如今的盧本卓，正在走著一條教學(xué)科研相結(jié)合的道路。自從踏上了這條道路，他年輕時候騎車遠行、登山旅游、揮汗擊球的時光大多便只能成為記憶了。早上坐一小時地鐵上班，晚上7點后回家，成了盧本卓每日生活的寫照。矢志不渝，潛心向?qū)W，已屆不惑之年的盧本卓，正在這一個個忙碌的日子里，書寫著無怨無悔的人生。

對于未來，盧本卓表示，計算將成為研究復(fù)雜生命現(xiàn)象的必需的、最基本的工具和方法之一。生物分子的計算與模擬研究30年來發(fā)展迅速，然而遠未臻于成熟，在真實分子生物過程及藥物設(shè)計研究上的應(yīng)用和預(yù)測能力還相當(dāng)有限。尤其是在處理具有多尺度特征的生物過程時所需要的大量采樣對計算提出極高的要求，目前仍然是一個困難，這大大限制了當(dāng)前計算生物科學(xué)的可預(yù)測性。為克服這一困難，國際上展開了大量的研究工作，遍及計算機技術(shù)、生物物理模型和計算模擬方法等方面。

基于這樣的學(xué)術(shù)背景，他本人擬開展的研究項目之一是建立一套完整的“離子通道模擬器”,以解決與之相關(guān)的一系列計算模擬方法和軟件實現(xiàn)的問題。

在眾多生物學(xué)問題中，盧本卓及其同事選擇比較有代表性的也極具挑戰(zhàn)性的離子通道來作為研究體系。原因是生物膜上的離子通道是細胞進行新陳代謝與周圍環(huán)境進行物質(zhì)交換的重要途徑，其結(jié)構(gòu)和功能正常是維持生命過程的基礎(chǔ)，其基因變異和功能障礙與許多疾病的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。作為分子生物學(xué)里最集中的陣地之一，離子通道在生物學(xué)研究里有著不可抗拒的吸引力，因為他們是“生命的納米閥門”，就像晶體管控制計算機一樣。離子通道的一個最突出特征是離子通透的選擇性，既一種離子通道通常只允許某種特定的離子或無機小分子通過。通道內(nèi)包含著擁擠的帶電粒子球、固定的和可移動的電荷、以及誘導(dǎo)極化電荷。在原子水平上直接模擬離子通道行為是相當(dāng)困難的，或者就幾乎不可能。在分子生物系統(tǒng)間的時間、體積和濃度的尺度間隙可分別達到1012。所有的尺度間隙必須同時處理，因為生物在一瞬間同時處理了所有的尺度。

結(jié)構(gòu)生物學(xué)家一直希望理論計算科學(xué)家們把計算建立在具有特異性的三維分子結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)之上，而不是抽象和簡化了的模型上。盧本卓他們?nèi)詫⒉捎眠B續(xù)溶劑模型方法來處理整個膜和離子通道的多尺度多物理系統(tǒng)，建立一個原子分子水平上的“離子通道模擬器”的實用軟件包。由于技術(shù)和模型上的原因，目前國際上這方面的公用軟件工具還很缺乏。

“離子通道模擬器”研究計劃涉及豐富的數(shù)學(xué)與計算問題，并幾乎包含了他們以前關(guān)于生物分子連續(xù)模擬中的全部主要技術(shù)方法，如蛋白與膜體系的表面和立體網(wǎng)格生成，PB/PNP及可能的電彈性非線性耦合偏微分方程的有限元求解。物理模型上的擴展，如粒子尺寸效應(yīng)修正的電擴散模型對于正確描述離子通透的選擇性也是十分必要的。分子動力學(xué)模擬的適當(dāng)結(jié)合也有助于連續(xù)模型的驗證和精細化。但在離子通道體系中，這些方法都面臨進一步的發(fā)展和改進，同時迫切需要引入一些新的計算方法和模型處理其中的復(fù)雜分子系統(tǒng)和物理過程。

鑒于這些問題以及他們的工作基礎(chǔ)，他們的具體研究目標和步驟是：發(fā)展離子通道系統(tǒng)的網(wǎng)格生成技術(shù)；提出穩(wěn)定的求解PNP及其推廣形式這類多物理非線性耦合方程組的有限元數(shù)值解法；研究考慮粒子關(guān)聯(lián)效應(yīng)的物理數(shù)學(xué)模型及其快速數(shù)值方法；大規(guī)模并行計算的編程和實現(xiàn)；最后，整合這些方法，編制有自主知識產(chǎn)權(quán)的“離子通道模擬器”實用軟件包，研究一些重要離子通道體系結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)系。該軟件平臺極有可能改變目前該領(lǐng)域缺乏高效有效的模擬方法和軟件的狀況，并服務(wù)于計算生物學(xué)、計算化學(xué)和藥物設(shè)計研究，根據(jù)需要還可發(fā)布其中的一些獨立子功能程序，如分子網(wǎng)格產(chǎn)生程序，帶粒子尺寸效應(yīng)的PB靜電計算程序，分子擴散模擬程序等。