原發(fā)性肝癌術(shù)后肝功能儲備的影響因素

葉晶珠 ，詹麗英 ，李志晉 ，徐紅燕 ，鄭馬亮

（中國人民解放軍第一八四醫(yī)院a.消化內(nèi)科；b.檢驗(yàn)科，江西 鷹潭 335000）

目前對于肝癌的治療仍是早期診斷、早期治療，根據(jù)不同病情進(jìn)行綜合治療，是提高療效的關(guān)鍵，而早期施行手術(shù)切除仍是肝癌首選和最有效的方法。然而大量研究證明，術(shù)后肝衰竭是肝癌手術(shù)乃至術(shù)后死亡率主要原因[1-2]，因此術(shù)前合理的評價肝儲備功能是非常重要的。一般認(rèn)為Child-Pugh A級的患者肝切除較為安全，目前臨床也出現(xiàn)以血中吲哚氰綠（indocyanine green，ICG）15 min清除率作為肝切除的指標(biāo)，一般手術(shù)安全界限在0%～15%左右[3]。但是即使在此范圍內(nèi)，術(shù)后仍有部分患者可能出現(xiàn)肝功能代償不全甚至死亡。本文通過回顧性分析272例肝癌患者術(shù)前常規(guī)肝功能檢查與術(shù)后肝功能狀態(tài)的關(guān)系，篩選出影響術(shù)后肝功能恢復(fù)的危險因素，探討常規(guī)生化肝功能檢查在肝儲備評價中的臨床價值。

1 材料與方法

1.1 ICG 15 min清除率的測定

以0.5 mg·kg-1ICG（沈陽濟(jì)世制藥有限公司）經(jīng)肘正中靜脈在10 s內(nèi)完成注射，應(yīng)用DDG-3300 k肝儲備功能分析儀（日本光電株式工業(yè)會社），將光學(xué)感應(yīng)器夾于受試者鼻翼一側(cè)鼻孔內(nèi)外，在體外對體內(nèi)的ICG濃度進(jìn)行連續(xù)檢測，并自動計算出ICG 15 min清除率。

1.2 研究對象

為2004年1月至2012年12月在中國人民解放軍第一八四醫(yī)院行手術(shù)切除的病例，除數(shù)據(jù)不全者，共272例術(shù)前肝功能ICG 15 min清除率在0%～15%范圍內(nèi)的肝細(xì)胞肝癌患者。其中男238例（88.9%），女 34 例（11.1%），年齡 37～77（53.5±9.1）歲。 糖尿病患者占 12.5%（32/272），HBsAg陽性患者占 63.9%（171/272）。 腫瘤直徑 1.5～15（5.26±2.95）cm，腫瘤為單發(fā)結(jié)節(jié)者占83.3%（225/272）。手術(shù)切除范圍在半肝以下占86.1%（233/272）。所有患者均排除慢性腎病及肥胖。

1.3 肝功能代償不全、肝功能衰竭的定義

根據(jù)術(shù)后總膽紅素的變化，以48 h為1個周期，連續(xù)2次檢測總膽紅素≥60 μmol·L-1者為肝功能代償不全[4]；術(shù)后 30 d（包括 30 d）內(nèi)因“非溶血或梗阻原因?qū)е鲁掷m(xù)性總膽紅素增高、凝血酶原時間延長、肝性腦病”為術(shù)后肝功能衰竭[5]。本研究對象共有22例術(shù)后肝功能代償不全，其中有1例臨床已確診為肝功能衰竭；其余250例肝功能代償良好。

1.4 觀察指標(biāo)

研究觀察指標(biāo)包括：年齡、性別、糖尿病、HBsAg、腫瘤大小、單發(fā)/多發(fā)、手術(shù)切除范圍、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、前白蛋白（PALB）、白蛋白（ALB）、總蛋白（TP）、總膽紅素（TB）、直接膽紅素（DB）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）、膽堿酯酶（CHE）、乳酸脫氫酶（LDH）、總膽汁酸（TBA）、凝血酶原時間（PT）和血小板計數(shù)。

1.5 實(shí)驗(yàn)儀器

日立7600全自動生化分析儀（購自日本日立公司）。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后肝功能代償良好與代償不全患者各觀察指標(biāo)比較

術(shù)后肝功能代償良好與代償不全患者術(shù)前ALT、AST、ALP、γ-GT 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），而年齡、性別、糖尿病、HBsAg陽性率、腫瘤大小、單發(fā)或多發(fā)、手術(shù)切除范圍、PALB、ALB、TP、TB、DB、CHE、LDH、TBA、PT和血小板計數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1-2。

2.2 術(shù)后肝功能代償不全危險因素分析

Logistic單因素逐步回歸分析提示ALT、AST、ALP、γ-GT是影響術(shù)后肝功能恢復(fù)的危險因素，Logistic多因素逐步回歸分析顯示只有術(shù)前高γ-GT是術(shù)后肝功能代償不全的獨(dú)立危險因素，見表3。

表1 術(shù)后肝功能代償良好與代償不全患者各觀察指標(biāo)比較（一） 例

表2 術(shù)后肝功能代償良好與代償不全各觀察指標(biāo)比較（二） ±s

表2 術(shù)后肝功能代償良好與代償不全各觀察指標(biāo)比較（二） ±s

組別n ALT/（U·L-1）AST/（U·L-1）ALP/（U·L-1）PALB ρ/（g·L-1）ALB ρ/（g·L-1）TP ρ/（g·L-1）TB c/（μmol·L-1）肝功能代償良好組肝功能代償不全組250 22 33.81±4.12 53.13±5.16 37.98±3.67 87.03±7.32 0.21±0.04 45.67±4.14 76.45±6.89 17.80±2.43 43.25±3.78 91.50±8.28 0.19±0.06 46.71±4.67 73.38±6.96 18.08±2.56 P 0.0050.023 0.006 0.071 0.636 0.413 0.185組別DB c/（μmol·L-1）γ-GT/（U·L-1）CHE/（U·L-1）LDH/（U·L-1）TBA c/（μmol·L-1）PT t/s血小板計數(shù)/（×109L-1）肝功能代償良好組肝功能代償不全組7.56±1.78 8.04±1.43 97.38±23.46 7 196.63±113.34 213.12±48.42 22.61±3.34 11.14±2.26 176.48±32.56 106.61±34.12 7 473.25±127.45 191.00±38.47 20.18±3.12 11.38±2.96 162.25±31.78 P 0.1770.039 0.366 0.665 0.39 0.756 0.969

表3 術(shù)后肝功能代償不全危險因素的單因素及多因素逐步回歸分析

2.3 術(shù)前γ-GT對術(shù)后肝功能代償不全的評估

γ-GT<168 U·L-1時肝功能代償不全的發(fā)生率為 36.4%（8/22），γ-GT≥168 U·L-1時肝功能代償不全的發(fā)生率為 63.6%（14/22）。 γ-GT 以 168 U·L-1為分界點(diǎn)時，預(yù)測術(shù)后肝功能代償不全具有相對較高的靈敏度（72.7%，16/22）及特異度（90.0%，225/250）（圖 1）。

圖1 術(shù)前γ-GT評估術(shù)后肝功能代償不全的ROC曲線

3 討論

原發(fā)性肝癌是我國的高發(fā)腫瘤，且超過90%的患者具有乙肝和肝硬化背景，常合并肝功能障礙，使肝臟儲備能力受損，易發(fā)生術(shù)后肝功能衰竭及死亡。術(shù)后余肝儲備功能不足導(dǎo)致肝功能衰竭是患者死亡的重要原因。然而，如何依據(jù)術(shù)前肝儲備功能評估安全的肝切除范圍及肝切除手術(shù)風(fēng)險，國內(nèi)外尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)[6]。目前，本院臨床診斷術(shù)前肝臟儲備功能及制定手術(shù)方案主要是依據(jù)患者肝功能的ICG潴留率、常規(guī)肝功能檢查以及影像學(xué)表現(xiàn)等。γ-GT是評估肝臟儲備功能的常用指標(biāo)，人類γ-GT在胚胎期活性較高，出生后迅速下降至低水平，主要存在于肝細(xì)胞和肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞中。在癌變的肝組織中，GT重新大量表達(dá)，表現(xiàn)出胎肝的特點(diǎn)，GT在肝內(nèi)的異常表達(dá)與肝細(xì)胞性肝癌（HCC）的發(fā)生和進(jìn)展有著密切聯(lián)系，已成為HCC早期診斷指標(biāo)之一[7]。γ-GT是肝細(xì)胞癌術(shù)后復(fù)發(fā)及長期生存的重要影響因素，有研究[8]顯示高γ-GT組患者5年生存率明顯低于γ-GT正常組 （62.67%比35.70%）。其機(jī)制可能分為2個方面：首先，高GT組患者肝硬化比例高（91.5%比83.4%），程度也相對較重，大腫瘤多見，手術(shù)切除范圍大，術(shù)后殘肝體積少，如再合并肝炎活動，易出現(xiàn)肝功能失代償而影響生存。在HCC患者體內(nèi)會出現(xiàn)比肝硬化、轉(zhuǎn)移性肝癌更高濃度的γ-GT，在肝癌的鑒別診斷上具有較高特異性。本研究通過單因素及多因素分析發(fā)現(xiàn)術(shù)前高γ-GT是肝功能代償不全的獨(dú)立危險因素，ROC曲線顯示168 U·L－1是術(shù)前 γ-GT判斷肝功能儲備的最佳分界值，對預(yù)測術(shù)后肝功能代償不全有較高的靈敏度（72.7%）及特異度（90.0%）。ALT和AST是目前臨床應(yīng)用最廣最有價值的實(shí)驗(yàn)室檢測肝功能的指標(biāo)之一，但由于在外周血中的半衰期長（分別約為47 h和17 h），加之臨床大量保肝、降轉(zhuǎn)氨酶藥物的應(yīng)用，其升高水平與肝炎活動、細(xì)胞受損的嚴(yán)重程度并不完全相關(guān)[9]，ALP由肝細(xì)胞合成分泌，自膽道排泄，因此膽管內(nèi)壓增高可使肝臟合成增多，膽道排泄障礙，故血中ALP顯著增加，其同工酶ALP1對原發(fā)性肝癌診斷有較好的特異性，但敏感性差[10]。本研究結(jié)果顯示，ICG 15 min清除率在0%～15%范圍內(nèi)的肝癌患者中， 術(shù)前 γ-GT<168 U·L－1時，術(shù)后肝功能代償不全的發(fā)生風(fēng)險較小。因此，術(shù)前應(yīng)重視γ-GT的檢測，并與Child-Pugh評分、ICG清除率相結(jié)合，綜合評估患者術(shù)后殘肝代償能力，預(yù)防術(shù)后肝功能失代償。

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