侵襲性真菌病111例臨床特點(diǎn)及體外藥敏分析

唐曉丹，吳菊芳，章強(qiáng)強(qiáng)，徐俊芳，陳軼堅(jiān)

2.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院。

侵襲性真菌病的發(fā)病率隨著易感人群（如接受廣譜抗菌藥物和侵襲性操作技術(shù)）的增加而逐年上升，病死率居高不下。但真菌病的診斷仍為醫(yī)療界關(guān)注的重點(diǎn)，各國都相應(yīng)制定了侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，本研究參考2008年EORTC／MSG在移植和腫瘤患者中制定的侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)修正定義［1］，回顧性分析復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院2004—2006年侵襲性真菌病的臨床及病原學(xué)特點(diǎn)。

材料與方法

一、研究對(duì)象

2004年1月—2006年12月本院門診及住院患者中血液、正常無菌體液（包括腦脊液、胸水、腹水、膽汁、關(guān)節(jié)腔積液等）、深部臟器組織（包括肺、肝、腦等）真菌培養(yǎng)或鏡檢陽性的病例，及支氣管肺泡灌洗液或痰標(biāo)本中分離出曲霉或隱球菌的病例。

二、研究方法

（一）病例入選標(biāo)準(zhǔn) 查閱上述真菌培養(yǎng)和（或）鏡檢陽性患者病史，根據(jù)侵襲性真菌病診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，篩選出“確診”及“擬診”為侵襲性真菌病的病例。不包括“疑似”病例。

（二）調(diào)查方法 按照設(shè)計(jì)的侵襲性真菌病調(diào)查表，回顧性分析符合上述入選標(biāo)準(zhǔn)的侵襲性真菌病患者的基礎(chǔ)疾病、危險(xiǎn)因素、臨床特點(diǎn)、病原學(xué)特點(diǎn)。

（三）醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照2001年衛(wèi)生部頒布的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)（試行）》將上述病例分為醫(yī)院感染和社區(qū)獲得感染。

（四）真菌藥敏測試 參照美國CLSI／NCCLS M27－A推薦的微量肉湯稀釋法，以6種抗真菌藥物對(duì)收集病例相應(yīng)的病原真菌共94株進(jìn)行藥敏測試?？拐婢幬锇▋尚悦顾谺、氟胞嘧啶、氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬凈。隱球菌由于對(duì)卡泊芬凈天然耐藥，故只檢測其余5種抗真菌藥物對(duì)其抗菌活性。

（五）結(jié)果判讀 參照美國2002年NCCLS M27－A2及2005年 CLSI Antifungal Subcommittee minutes meeting上又提出伏立康唑?qū)δ钪榫⒘咳鉁♂尫ê图埰ㄅR界濃度判斷的解釋，酵母對(duì)兩性霉素B尚無明確臨界濃度，參考M27－A2，本研究以 MIC＞1 mg／L為耐藥，而 MIC≤1 mg／L為敏感。酵母于卡泊芬凈無判斷標(biāo)準(zhǔn)，所以本研究只列其MIC。

結(jié) 果

一、一般資料

根據(jù)上述入選標(biāo)準(zhǔn)，本研究共入選侵襲性深部真菌病病例111例。其中確診（proven）104例，擬診（probable）7例。男72例，女39例。年齡4～79歲，平均（48±17）歲。其中屬社區(qū)獲得性感染61例（55.0%），醫(yī)院感染者50例（45.0%）。

111例患者中有基礎(chǔ)疾病者76例（68.5%），依次包括顱內(nèi)實(shí)體腫瘤術(shù)后、腦血管意外、慢性阻塞性肺疾?。–OPD）、腦外傷術(shù)后、糖尿病、肝硬化、自身免疫性疾病、HIV感染、慢性腎功能不全、風(fēng)濕性心臟病等。

二、感染部位

真菌侵犯的感染部位依次為：血流感染51例（45.9%）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染44例（39.6%）、肺部感染14例（12.6%）、眼部感染2例（1.8%）。

（一）血流感染 本研究侵襲性真菌病中血流感染居第1位，共51例，占45.9%。引起真菌血流感染的病原菌以念珠菌屬最多，49例，占96.1%，其中白念珠菌32例，占62.7%；其次為非白念珠菌17例，占33.3%。見表1。

51例血流感染均為確診病例，以醫(yī)院感染最常見，48例占94.1%，而社區(qū)獲得性感染僅3例占6.0%。

血流感染患者均存在不同程度的基礎(chǔ)疾病和誘發(fā)因素。其中醫(yī)院感染和社區(qū)獲得性感染的基礎(chǔ)疾病和誘發(fā)因素亦有所不同。

醫(yī)院血流感染常見的基礎(chǔ)疾病包括術(shù)后、腦血管意外等。其誘發(fā)因素中，最常見者為深靜脈置管，有33例，占64.7%，且11例患者靜脈留置管與血培養(yǎng)呈相同的真菌。廣譜抗菌藥物應(yīng)用＞7 d者35例，占72.9%。其他包括住院時(shí)間長、老年、經(jīng)歷重大手術(shù)、侵襲性操作、導(dǎo)尿管留置等。見圖1。

3例社區(qū)獲得感染患者的病史分別為：①輸尿管結(jié)石所致尿路梗阻引起的逆行性白念珠菌血流感染；②人工心瓣膜繼發(fā)白念珠菌血流感染合并心內(nèi)膜炎；③HIV感染繼發(fā)馬尼菲青霉病。

表1 血流感染的病原真菌分布Table 1 The fungal pathogens of blood stream infections

圖1 醫(yī)院血流感染因素分布Figure 1 The precipitating factors of nosocomial fungal blood stream infections

（二）中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染 本研究侵襲性真菌病中中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染居第2位，共44例，占39.6%，均為社區(qū)獲得性感染確診病例。男34例，女10例，平均年齡（41±16）歲。病原菌分布隱球菌43例，均分離自腰穿腦脊液，煙曲霉1例，分離自腦膿腫（肝腎聯(lián)合移植術(shù)后出現(xiàn)腦膿腫，外科手術(shù)病理檢查真菌陽性），見表2。

表2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)致病真菌分布Table 2 The fungal pathogens of central nervous system infection

隱球菌腦膜炎43例患者均為社區(qū)獲得性，平均年齡（40±11）歲。其中有基礎(chǔ)疾病者10例（23.3%），包括HIV感染2例、慢性乙型肝炎3例、結(jié)締組織病長期服用激素3例、糖尿病1例、矽肺1例。

（三）肺部感染 本組侵襲性肺部真菌病14例，占12.6%。其中確診7例，擬診7例。確診7例均為肺穿刺組織鏡檢或培養(yǎng)陽性，包括隱球菌4例、曲霉2例、白念珠菌1例。擬診7例包括痰中檢出曲霉6例，支氣管肺泡灌注液檢出曲霉1例，并符合宿主因素及臨床標(biāo)準(zhǔn)（詳見下述）。

病原真菌依次為曲霉、隱球菌、白念珠菌，見表3。

肺曲霉病中確診2例，擬診7例。男6例，女3例。平均年齡（61±12）歲。

肺曲霉病除1例確診患者無基礎(chǔ)疾病及誘發(fā)因素外，另8例患者均存在基礎(chǔ)疾病及危險(xiǎn)因素，基礎(chǔ)疾病包括：COPD、腎移植合并糖尿病、皮肌炎合并糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎合并糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病、雙肺轉(zhuǎn)移性腫瘤。宿主因素：8例中除1例雙肺轉(zhuǎn)移性腫瘤者外，其余7例均在起病前1月內(nèi)應(yīng)用過激素、免疫抑制劑、細(xì)胞毒等藥物。

表3 肺部真菌病的病原菌Table 3 The pathogens of pulmonary fungal infections

肺曲霉病9例臨床表現(xiàn)：咳嗽9例、發(fā)熱（37～38.5℃）5例、咯血3例，病情進(jìn)展快，有4例在治療情況下仍1～2周內(nèi)發(fā)展為呼吸衰竭，部分患者從最末正常肺部CT／X線胸片發(fā)展至影像學(xué)明顯異常時(shí)間為2周～1個(gè)月。

影像學(xué)表現(xiàn)：以結(jié)節(jié)或伴空洞形成為特點(diǎn)。4例為多發(fā)結(jié)節(jié)伴空洞、3例為多發(fā)結(jié)節(jié)、1例單個(gè)結(jié)節(jié)／團(tuán)塊、1例斑片狀滲出。病變累及雙肺者3例、累及雙下肺者2例、累及左肺上葉者2例、累及右下肺者2例。

（四）眼內(nèi)炎 2例眼內(nèi)炎均確診為曲霉病，眼科手術(shù)取病理或培養(yǎng)陽性。1例患者曲霉分離自眼內(nèi)容物，無基礎(chǔ)疾病及明確危險(xiǎn)因素。另1例患者曲霉分離自玻璃體液，基礎(chǔ)疾病為重度慢性乙型肝炎，發(fā)病前1月內(nèi)有應(yīng)用激素史，且其同時(shí)合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染（病原菌未確定）。

三、病原學(xué)特點(diǎn)

（一）病原真菌構(gòu)成及來源 病原真菌的構(gòu)成及來源見表4。

（二）病原真菌在各系統(tǒng)感染的分布 病原真菌在各部位的分布有明顯不同，見表5。如念珠菌屬絕大部分引起血流感染。隱球菌主要引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，其次為肺部感染。曲霉主要引起肺部感染。

四、社區(qū)獲得性感染與醫(yī)院感染的區(qū)別

本研究侵襲性真菌病起病于社區(qū)者61例，占55.0%。醫(yī)院感染50例，占45.0%。這2種不同起病場所感染的感染部位、致病真菌、基礎(chǔ)疾病及危險(xiǎn)因素均有不同。

表4 病原真菌的構(gòu)成及來源Table 4 The distribution and source of fungal pathogens

（一）感染部位不同 61例社區(qū)獲得性感染的部位主要為中樞神經(jīng)系統(tǒng)44例（72.1%）和肺部12例（19.7%）。50例醫(yī)院感染的部位則以血流感染為主，48例（96.0%）。見表6。

表5 病原菌在各感染部位的分布［n（%）］Table 5 The source of fungal pathogens［n（%）］

表6 社區(qū)獲得性真菌病與醫(yī)院真菌病的部位比較［n（%）］Table 6 Infection site of community acquired versus nosocomial fungal infections［n（%）］

（二）病原真菌不同 社區(qū)獲得性真菌病和醫(yī)院真菌病的病原菌分布有明顯差別，見表7。社區(qū)獲得性感染中占優(yōu)勢的真菌為隱球菌（77.0%）、曲霉（16.4%）。本研究隱球菌病47例均為社區(qū)獲得性。曲霉病10例患者中8例起病于社區(qū)。而醫(yī)院感染者中主要為念珠菌屬（94.0%），主要分布于血流感染。

表7 社區(qū)獲得性感染和醫(yī)院感染的病原菌分布［n（%）］Table 7 Pathogen distribution of community acquired versus nosocomial fungal infections［n（%）］

（三）基礎(chǔ)疾病 社區(qū)獲得性感染患者中41.0%存在基礎(chǔ)疾病。常見的包括糖尿病、肝硬化、自身免疫性結(jié)締組織病、HIV感染、移植術(shù)后等，并都在近期內(nèi)服用激素和（或）免疫抑制劑。

醫(yī)院感染患者中100%存在基礎(chǔ)疾病，常見為實(shí)體腫瘤、顱腦外傷、腦血管意外等。

（四）誘發(fā)因素 社區(qū)獲得性感染的患者中，僅30.0%患者有明確的誘發(fā)因素，依次為：低白蛋白血癥、應(yīng)用激素、應(yīng)用免疫抑制劑（其中1例肝腎聯(lián)合移植患者在移植術(shù)后1個(gè)月曾發(fā)生肺部巨細(xì)胞病毒感染）、禽鳥稻草接觸史、HIV感染低CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)、腹膜透析。

醫(yī)院感染患者97.0%存在誘發(fā)因素，包括：①住院時(shí)間長，平均住院天數(shù)47 d，感染發(fā)生中位時(shí)間為住院第22天；②經(jīng)歷手術(shù)者30例，占60%；③深靜脈置管超過1周者27例，占54.0%；④廣譜抗菌藥物使用時(shí)間超過7 d者31例，占62.0%；⑤留置導(dǎo)尿管者22例，占44%；⑥其他侵襲性操作24例，包括腦室－腹腔分流術(shù)（V－P）、內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（ERCP）術(shù)、膽總管探查術(shù)、狐臭切除術(shù)；⑦接受糖皮質(zhì)激素和（或）免疫抑制劑者13例，占26%；⑧其他如機(jī)械通氣者19例（38.0%）、急性胰腺炎2例（1例為顱腦術(shù)后并發(fā)急性胰腺炎、1例為急性胰腺炎發(fā)作入院）、粒細(xì)胞缺乏2例、巨細(xì)胞病毒感染1例、低白蛋白血癥3例。

五、治療與轉(zhuǎn)歸

（一）治療 59例白念珠菌感染患者中41例應(yīng)用氟康唑治療。27例非白念珠菌感染中12例應(yīng)用氟康唑治療，其余應(yīng)用伊曲康唑、伏立康唑等藥物。隱球菌感染中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者多數(shù)應(yīng)用兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶或氟康唑治療。肺部感染1例以氟康唑治療，1例以伏立康唑治療。曲霉病統(tǒng)計(jì)的11例患者中，6例以伏立康唑治療（其中1例腦曲霉膿腫聯(lián)合手術(shù)治療），4例應(yīng)用伊曲康唑治療，1例應(yīng)用兩性霉素B治療。馬尼菲青霉感染患者以氟康唑治療無效后改伊曲康唑治療。異常畢赤酵母感染患者以氟康唑治療無效后改卡泊芬凈治療。

（二）轉(zhuǎn)歸 111例侵襲性真菌病患者死亡16例，病死率為14.4%，痊愈或好轉(zhuǎn)61例（55.0%），病情反復(fù)4例（3.6%），自動(dòng)出院7例（6.3%），失訪23例（20.7%）。

1.不同起病場所的病死率：醫(yī)院侵襲性真菌病病死率為18%（9／50），社區(qū)獲得性侵襲性真菌病病死率為11.5%（7／61），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.176）。

2.不同病原菌感染的病死率：病死率由高到低依次為曲霉病33.3%、念珠菌病18.0%（包括白念珠菌21.2%、非白念珠菌11.8%）、隱球菌病4.2%。見表8。1例異常畢赤酵母血流感染死亡。1例馬尼菲青霉血流感染好轉(zhuǎn)。但是部分菌種感染失訪率較高，影響病死率的統(tǒng)計(jì)。

本研究16例死亡患者均伴有嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病，如重大外科手術(shù)（顱腦腫瘤、顱腦外傷及腦血管意外術(shù)后5例）、HIV感染、糖尿病、腫瘤、慢乙肝、化療、一些侵襲性操作（V－P分流術(shù)）、異物置入（心瓣膜置換術(shù)2例）、近期使用激素和（或）免疫抑制劑史。

表8 不同病原菌感染的轉(zhuǎn)歸［n（%）］Table 8 Patient outcome of different fungal infections［n（%）］

六、藥敏試驗(yàn)結(jié)果

（一）念珠菌屬 分離的33株白念珠菌對(duì)兩性霉素B、氟胞嘧啶、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑及卡泊芬凈的耐藥情況見表9。17株非白念珠菌對(duì)6種抗真菌藥物的藥敏結(jié)果見表10。

（二）隱球菌 47例病例中分離的隱球菌中3株保存不善死亡，共收集44株，其中1株為土生隱球菌，分離自腦脊液，其余43株為新型隱球菌。藥敏結(jié)果見表11。5株隱球菌均分離自腦脊液，對(duì)氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑耐藥。唯一1株土生隱球菌對(duì)兩性霉素B、氟胞嘧啶、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑均敏感。

表9 6種抗真菌藥物對(duì)33株白念珠菌的抗菌活性Table 9 The in vitro activity of six antifungal agents against 33 strains of Candida albicans in terms of minimum inhibitory concentration

表10 6種抗真菌藥物對(duì)17株非白念珠菌的抗菌活性Table 10 The in vitro activity of six antifungal agents against 17 strains of non－albicans Candida in terms of minimum inhibitory concentration

表11 5種抗真菌藥物對(duì)44株隱球菌的抗菌活性Table 11 The in vitro activity of five antifungal agents against 44 strains of Cryptococcus in terms of minimum inhibitory concentration

討 論

一、侵襲性真菌病的感染部位

本研究結(jié)果顯示侵襲性真菌病的感染部位以血流感染最為常見，占45.9%，其次為中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染和肺部感染，分別占39.6%和12.6%。國外文獻(xiàn)報(bào)道侵襲性真菌病最常見為血流感染，其次為肺部感染［2－3］，據(jù)國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道深部真菌病以呼吸道感染最常見［4］。本研究結(jié)果中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染居第2位，造成此差異的原因考慮我院傳染科、神經(jīng)內(nèi)科等相關(guān)科室收治外院轉(zhuǎn)入的隱球菌腦膜炎患者較多，故中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染比例明顯高于其他文獻(xiàn)報(bào)道。

二、侵襲性真菌病的病原學(xué)及臨床特點(diǎn)

本系列111例侵襲性真菌病的病原分布依次為念珠菌（45.0%）、隱球菌（42.3%）、曲霉（10.8%）。與文獻(xiàn)相比，就常見的病原菌分布及各系統(tǒng)感染特點(diǎn)而言，本組血流感染的病原菌以念珠菌屬最常見，占96.0%，與文獻(xiàn)報(bào)道相似［2，5－7］。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道隱球菌感染最常見侵犯部位為肺部及中樞神經(jīng)系統(tǒng)［8］。本研究中隱球菌最常見的感染部位為中樞神經(jīng)系統(tǒng)，占91.5%。但隱球菌肺部感染僅4例，占8.5%。本組患者中，隱球菌中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染比例明顯高于肺部感染，其原因主要考慮與上述本院各科特色有關(guān)。有關(guān)隱球菌感染與機(jī)體免疫狀態(tài)的關(guān)系也是目前侵襲性真菌病中值得關(guān)注的問題，本組隱球菌感染病例中除2例HIV感染者外，多數(shù)為免疫功能正常者。不同于以往認(rèn)為隱球菌感染常發(fā)生于免疫缺陷人群尤其是艾滋病患者。國外文獻(xiàn)調(diào)查也發(fā)現(xiàn)隱球菌感染者中有相當(dāng)一部分為免疫功能正常者，占31.3%［8］。

曲霉病在本研究病例中占10.8%，次于念珠菌病和隱球菌病，而與國外文獻(xiàn)相比［2］，本研究曲霉病在侵襲性真菌病中所占比例相對(duì)較少，其原因考慮與曲霉病的易感人群有關(guān)。國外侵襲性曲霉病大多數(shù)發(fā)生于器官移植受者中，約2／3的侵襲性曲霉病患者為血液系統(tǒng)疾病患者或器官移植受者［2，9］，而本院移植患者較少，曲霉病12例患者中僅2例為移植患者。本組曲霉主要引起肺部感染，而且肺部感染的病原真菌中也以曲霉最多見，此與國外文獻(xiàn)報(bào)道相一致［2－3，9－10］；但與國內(nèi)許多文獻(xiàn)報(bào)道肺部感染以念珠菌屬最常見截然不同，其原因考慮因本組病例入選嚴(yán)格參考侵襲性真菌診斷標(biāo)準(zhǔn)納入的病例均為確診或擬診，無疑似病例，標(biāo)本排除了呼吸道定植菌的因素。雖然痰液中培養(yǎng)出念珠菌很常見，但非免疫缺陷患者侵襲性念珠菌肺炎很罕見［11－12］。el－Ebiary等［13］通過對(duì)25例ICU患者的尸體解剖發(fā)現(xiàn)，10例生前念珠菌培養(yǎng)陽性，但尸解僅2例確診為念珠菌肺炎。

三、侵襲性真菌病的病死率

據(jù)報(bào)道侵襲性真菌病的病死率高，如侵襲性念珠菌病的病死率10.0%～49.0%［2］，侵襲性曲霉病在各種類型的器官移植受者中病死率高達(dá)52.0%～92.0%［9］。但本研究111例侵襲性真菌病患者病死率為14.4%，其中曲霉病的病死率為33.3%、念珠菌病病死率為18.0%、隱球菌病病死率僅為4.2%。病死率與文獻(xiàn)報(bào)道相比明顯為低，考慮差異的原因：本研究中隱球菌感染大部分為社區(qū)感染，且無免疫缺陷狀態(tài)，故治療有效率高，病死率低；其次是本組病例中雖病死率低，但好轉(zhuǎn)率也僅為55.0%，自動(dòng)出院及部分失訪的患者也屬療效不滿意或可能死亡者，因而影響病死率統(tǒng)計(jì)。

四、藥敏試驗(yàn)結(jié)果分析

藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示，白念珠菌對(duì)氟康唑及伏立康唑的敏感率均在90.0%以上，對(duì)伊曲康唑的敏感率則為78.7%。與白念珠菌相似，非白念珠菌對(duì)伊曲康唑的敏感率也明顯低于其他吡咯類藥物，敏感率為64.7%。但白念珠菌對(duì)伊曲康唑的耐藥率僅為6.0%，與其對(duì)氟康唑的耐藥率相同，主要是劑量依賴性敏感株明顯增多。此結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道伊曲康唑抗菌活性等同或略高于氟康唑有明顯差異［14－15］。原因考慮CLSI中伊曲康唑的臨界濃度判斷僅是根據(jù)口腔黏膜等表淺部位分離的念珠菌MIC與臨床結(jié)果的關(guān)系制定的，而確有報(bào)道吡咯類對(duì)各部位分離的念珠菌的 MIC不同［16］，故此臨界濃度判斷標(biāo)準(zhǔn)可能并不適用于深部分離的念珠菌。而且本研究中伊曲康唑?qū)δ钪榫鷮俚腗IC范圍為≤0.031 3～2 mg／L，MIC90為0.5 mg／L，仍顯示良好的抗菌活性。另外本組菌株數(shù)少，尤其是非白念珠菌只有17株，代表性欠佳。

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