慢性支氣管炎動(dòng)物模型復(fù)制及中醫(yī)藥治療現(xiàn)狀分析

魏 東，高 侃，孫曉換，支 政，丁 旭，方朝義

慢性支氣管炎(chronic bronchitis，CB)是指由感染或非感染因素引起的氣管、支氣管黏膜及其周圍組織的慢性非特異性炎性反應(yīng)。CB的病理特點(diǎn)是支氣管腺體增生、黏液分泌增多。臨床常以咳嗽、咳痰或伴有喘息反復(fù)發(fā)作，每次持續(xù)3個(gè)月以上，連續(xù)2年以上的慢性過程為特點(diǎn)，嚴(yán)重時(shí)可并發(fā)阻塞性肺氣腫，甚至肺源性心臟病。CB以老年人居多，病程初期一般癥狀比較輕微，發(fā)病季節(jié)以冬季較為多見，至春季天氣轉(zhuǎn)暖后癥狀緩解;晚期一般表現(xiàn)為炎性反應(yīng)較前加重，且癥狀不分季節(jié)、常年存在。CB已成為影響人類健康和生活質(zhì)量的主要疾病之一，研究其治療及預(yù)后具有重要的意義。

1 CB動(dòng)物模型復(fù)制現(xiàn)狀

研究CB病理特征及診治規(guī)律，合理、科學(xué)、符合臨床實(shí)際的動(dòng)物模型的復(fù)制顯得尤為重要。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為CB的發(fā)生和發(fā)展乃外邪、內(nèi)傷合而為患，導(dǎo)致了痰濕、瘀血內(nèi)阻，肺腎氣陰虧虛等虛實(shí)兼雜。西醫(yī)學(xué)認(rèn)為其發(fā)病與吸煙、感染、氣候因素(如寒冷)、理化因素(如刺激性煙霧、粉塵、SO2等)、過敏、呼吸道局部防御及免疫功能降低、植物神經(jīng)功能失調(diào)等內(nèi)外界因素相關(guān)。由于CB病因復(fù)雜，癥狀多樣，病程遷延，因而復(fù)制的動(dòng)物模型存在周期長(zhǎng)、個(gè)體差異大、檢測(cè)困難及可靠性差等缺點(diǎn)，研究進(jìn)展甚緩，近年來盡管開展了一些新的研究探索，但實(shí)用者很少。常用的方法有:接觸煙霧(鋸末、煙絲、辣椒)、置于風(fēng)寒環(huán)境、接觸SO2、膽堿能、脂多糖(內(nèi)毒素)、酶和腎上腺素能藥物或促分泌素等。其中，煙熏法以及在其基礎(chǔ)上衍生的一些方法最常用、最簡(jiǎn)便。吸煙而導(dǎo)致的煙霧對(duì)呼吸道的長(zhǎng)期刺激是CB最為重要的病因。紙煙所含的焦油和菸堿可增加副交感神經(jīng)興奮性，導(dǎo)致支氣管痙攣，從而氣道阻力增加;同時(shí)，支氣管黏膜腺體增生、肥大，杯狀細(xì)胞增生與鱗狀上皮細(xì)胞化生，且黏膜分泌增多、積聚，上皮細(xì)胞纖毛運(yùn)動(dòng)受抑制;黏膜出現(xiàn)充血、水腫，肺泡吞噬細(xì)胞功能降低，從而使氣道的凈化能力大大減弱，這些都容易引起感染。吸煙煙量越大，時(shí)間越長(zhǎng)，患病率越高。因此煙熏法最能較好地模擬人類CB的發(fā)病過程，應(yīng)用廣泛。

1.1 單純煙熏法 以單一煙絲為刺激物進(jìn)行煙熏，連續(xù) 60 d，4/d，0．5 h/次，小鼠氣道上皮下出現(xiàn)大量炎性細(xì)胞，同時(shí)支氣管內(nèi)有黏液栓形成，且肺泡灌洗液(BALF)中蛋白含量明顯增加，白細(xì)胞總數(shù)增加，則提示模型復(fù)制完成，其成模機(jī)制與氧化應(yīng)激過強(qiáng)有關(guān)［1］。

1.2 改良煙熏法 李振卿等［2］將大鼠置于特制的1 m×1 m×1 m的煙室內(nèi)，用刨花、鋸末、煙葉各50 g，點(diǎn)燃熏煙，30 min/次，2/d，持續(xù) 30 d，成功復(fù)制了CB肺氣虛證大鼠模型。姚小平［3］復(fù)制CB兔模型亦采用鋸末、旱煙混合煙熏的方法，該方法空間較為密閉，煙霧濃度高，復(fù)制時(shí)間短。

1.3 煙熏法加氣管內(nèi)注射脂多糖 將大鼠分別于實(shí)驗(yàn)第1、14天用1%戊巴比妥鈉(50 mg/kg)麻醉后，仰臥、固定，拉出舌體，暴露聲門，將靜脈導(dǎo)管針套管插入氣管，快速注入脂多糖200μg(200μl);同時(shí)，于第2～28天(第14天除外)在自制的1 m×1 m×1 m的煙室中，用刨花、鋸末、煙葉各30 g及硫磺 5 g 混勻，點(diǎn)燃熏煙，1 h/次，2/d，持續(xù) 28 d［4］。

總之，上述造模方法操作簡(jiǎn)單，較接近臨床實(shí)際，在科研工作中得到了廣泛應(yīng)用，此外研究者從CB的病因出發(fā)不斷改進(jìn)、完善，使CB動(dòng)物模型復(fù)制方法更加成熟，以克服周期長(zhǎng)、可靠性差及個(gè)體差異性大等問題。

2 中醫(yī)藥治療現(xiàn)狀

西醫(yī)關(guān)于CB的治療，多采用控制感染、解痙平喘及鎮(zhèn)咳祛痰等對(duì)癥治療，雖是緩解CB急性發(fā)作期病變的有效方法，然而抗生素濫用產(chǎn)生的耐藥性，糖皮質(zhì)激素難以有效控制氣道炎癥，避免長(zhǎng)期用藥的不良反應(yīng)，是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在CB的治療方面遇到的瓶頸。中醫(yī)藥、中西醫(yī)結(jié)合治療CB具有臨床效果好、不良反應(yīng)少、價(jià)格合理等諸多優(yōu)勢(shì)，因而在CB的防治過程中發(fā)揮著舉足輕重的作用。

2.1 中醫(yī)藥治療 CB急性發(fā)作期，一般認(rèn)為多由外邪所致，且以實(shí)證為多，故以祛邪為主進(jìn)行治療;慢性遷延期，由于內(nèi)邪致實(shí)，而脾肺腎不足為虛，故證多為虛實(shí)夾雜，其治則當(dāng)祛邪和補(bǔ)虛相結(jié)合;臨床緩解期，多見脾肺腎虛損，或夾雜痰瘀，故治療以固本扶正為主，同時(shí)輔以祛邪。臨證之時(shí)不論是急性期還是緩解期都應(yīng)注意“溫”性藥物的應(yīng)用，發(fā)作期用藥以辛味為主，注意既病防變，“培土生金”培補(bǔ)“后天之本”;緩解期以甘味為最，注重未病先防，培補(bǔ)“先天之本”［5］。在具體治療過程中各報(bào)道又各具特色，高翔［6］主張從“痰”入手，據(jù)寒痰、濕痰、熱痰、燥痰、壅痰之不同遣方用藥。于杰［7］認(rèn)為CB分外邪襲肺和內(nèi)邪干肺兩類，分別用止嗽散和沙參麥冬湯加減治之。張麗麗［8］報(bào)道周銘心教授緊密結(jié)合西北地區(qū)特殊的地域、氣候、民俗特點(diǎn)，以治燥為本，多種治法權(quán)衡運(yùn)用，并創(chuàng)立了旁治法、病勢(shì)理論以及排闥宗陽等治法。總之，在CB的治療過程中，我們要結(jié)合不同階段證候特點(diǎn)、地域特征、個(gè)人體質(zhì)，辨證求因，審因論治。

2.1.1 急性發(fā)作期以攻邪為先:張順利［9］認(rèn)為，CB急性發(fā)作期當(dāng)分型辨治:風(fēng)寒壅肺型治宜宣肺散寒，化痰止咳平喘，以麻黃湯合華蓋散加減;表寒肺熱型治宜解表清里，化痰止咳平喘，以麻杏石甘湯加減;痰濁蘊(yùn)肺型治宜祛痰降逆，宣肺止咳平喘，以二陳湯合三子養(yǎng)親湯加減;痰熱郁肺型治宜清熱化痰，宣肺止咳平喘，以桑白皮湯加減。李經(jīng)杭［10］用蘇子降氣湯治療痰濁阻肺，肺腎兩虛型發(fā)作期CB 149例，顯效90例，有效42例，總有效率為88．6%。李海峰等［4］報(bào)道的復(fù)方白毛夏枯草可降低CB模型大鼠血清中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白介素-1β(IL-1β)含量，抑制肺泡巨噬細(xì)胞過度活化，減少炎性細(xì)胞趨化、浸潤(rùn)和炎性因子的釋放，對(duì)感染后繼發(fā)的CB有顯著臨床療效。黃勇等［11］報(bào)道的野菊花提取物可通過調(diào)節(jié)免疫功能，降低CB模型大鼠血清及支氣管肺泡灌洗液(BALF)中TNF-α、IL-6含量，從而改善病理改變，控制炎癥發(fā)展。羅曉燕［12］報(bào)道的厚樸麻黃湯具有抗菌、止咳、化痰、平喘作用，治療CB急性發(fā)作期痰濕蘊(yùn)肺型療效肯定，安全無不良反應(yīng)。

2.1.2 慢性遷延期當(dāng)痰瘀同治:于天耀［13］臨證使用分階段辨證治療CB，第一階段清熱解毒，化痰止咳;第二階段潤(rùn)肺化痰，散寒止咳;第三階段養(yǎng)陰活血，佐以溫陽止咳。共治療CB 98例，臨床治愈76例，顯效12例，有效10例，總有效率達(dá)100%。故于氏認(rèn)為，分階段辨證治療效果肯定，并指出CB治療應(yīng)注重調(diào)理善后，唯有抓準(zhǔn)時(shí)機(jī)，方可徹底治愈。中藥種類繁多，配伍不同，效果各異。包桂蘭等［14］報(bào)道的五味沙棘散為蒙古族驗(yàn)方，該方具有明顯的止咳、平喘及抗炎作用，且安全無明顯不良反應(yīng)，臨床主要用于肺熱嗽久，痰多喘促，胸中悶滿，胸脅作痛。王鳳儀等［15］報(bào)道的紫蘇煎補(bǔ)益氣血，潤(rùn)肺止咳，化痰平喘，活血化瘀，切合CB痰瘀為患之病機(jī)，本虛標(biāo)實(shí)之病理，可顯著提高CB模型大鼠的NO含量，降低大鼠內(nèi)皮素-1(ET-1)含量，從而調(diào)節(jié)和保持肺血管、氣管舒縮平衡，減輕氣道炎性反應(yīng)以達(dá)到治療目的。徐偉明［16］認(rèn)為咳喘丸健脾燥濕、理氣化痰、宣肺止咳平喘，可顯著改善CB脾肺氣虛、痰濕阻肺的多種臨床癥狀，縮短病程，減少糖皮質(zhì)激素和茶堿類藥物的不良反應(yīng)，增強(qiáng)機(jī)體免疫力。

2.1.3 癥狀緩解期以補(bǔ)益為主:徐立民［17］報(bào)道鐘一堂認(rèn)為治療緩解期CB肺氣虛者宜補(bǔ)益肺氣;肺陰虛者宜養(yǎng)陰潤(rùn)肺，止咳化痰;肺腎陽虛者宜溫補(bǔ)肺腎，納氣平喘。研究證實(shí)，益肺方藥可降低機(jī)體TNF-α、IL-1β水平，對(duì)肺氣虛型 CB產(chǎn)生治療作用［2］;沙參麥冬湯可升高 BALF中 SIgA含量，降低血清IL-6水平，改善肺陰虛型CB病理改變及臨床癥狀［18］。

2.2 中西醫(yī)結(jié)合治療 一般認(rèn)為西藥對(duì)癥處理，快速有效;而中藥溫補(bǔ)調(diào)理，安全可靠，二者各有所長(zhǎng)，臨床聯(lián)合應(yīng)用，可取得滿意效果。在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上急性發(fā)作CB期方用三拗湯合杏蘇二陳湯加減，宣肺驅(qū)邪，化痰利氣;慢性遷延期以六君子湯，平胃散配合杏蘇二陳湯治療，宣肺化痰，兼補(bǔ)脾肺;癥狀緩解期選用蛤蚧、紫河車、胡桃肉、補(bǔ)骨脂等培補(bǔ)脾腎［19］。

在常規(guī)抗感染治療的基礎(chǔ)上配合大蒜素可明顯控制肺部炎性反應(yīng)，且在止咳、祛痰等改善臨床體征方面療效顯著［20］。陳湘琦等［21］在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上，加用痰熱清注射液治療CB急性發(fā)作期，總有效率達(dá)96．7%。

綜上所述，中醫(yī)藥防治CB的實(shí)驗(yàn)和臨證研究均已取得較大的進(jìn)展，其療效肯定，應(yīng)用前景廣闊。進(jìn)一步深入對(duì)中醫(yī)藥防治CB的研究具有重要的理論和現(xiàn)實(shí)意義。但中醫(yī)藥防治CB也存在不足之處，如臨床方藥種類繁多，研究過于分散，系統(tǒng)性研究較少，作用機(jī)制研究不足等。因此，我們要有組織、系統(tǒng)性地開展研究工作，不僅廣泛選取療效肯定，辨證精當(dāng)?shù)姆剿庍M(jìn)行研究，而且要利用分子生物學(xué)技術(shù)，深入探討其作用機(jī)制，更要加強(qiáng)本病的中醫(yī)理論基礎(chǔ)研究，以期在病因病機(jī)及中醫(yī)藥防治原則和方法方面有新的突破，使傳統(tǒng)中醫(yī)藥在臨證中充分發(fā)揮特色優(yōu)勢(shì)，能夠更好地服務(wù)于臨床。

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