神經(jīng)內(nèi)科學(xué)發(fā)展現(xiàn)狀和展望

尹維民

1 神經(jīng)病學(xué)的診療和研究方法

對于個體(人體或動物模型)的生理和病態(tài)研究，可以概括為個體和群體2個層面的觀察。就個體而言，可以觀察神經(jīng)系統(tǒng)的功能(運動、感覺、語言、認知等)，包括具體描述和量表法，還可以用各種誘發(fā)電位來描述神經(jīng)系統(tǒng)的功能狀態(tài);也可以通過代謝、神經(jīng)遞質(zhì)以及分子生物學(xué)等方法來觀察神經(jīng)系統(tǒng)的生物化學(xué)和遺傳學(xué)改變;各種影像學(xué)及病理學(xué)方法可以提供神經(jīng)系統(tǒng)大體及微觀結(jié)構(gòu)的形態(tài)學(xué)表現(xiàn);而PET、腦磁圖、腦功能核磁共振、組織化學(xué)等方法則是形態(tài)學(xué)與功能學(xué)或生物化學(xué)的結(jié)合。群體研究則利用上述方法以及問卷調(diào)查等手段對健康及患病人群進行觀察，了解人群各種常態(tài)特征及常數(shù)，以及各種疾病的特征和變化規(guī)律。

1.1 神經(jīng)流行病學(xué) 神經(jīng)流行病學(xué)研究為衛(wèi)生部門疾病防治政策的制定和資源配置提供重要的參考數(shù)據(jù)，疾病的流行病學(xué)特征和相關(guān)因素為臨床醫(yī)師提供疾病診斷、治療和預(yù)防的重要參考依據(jù)。歐洲、北美和日本等發(fā)達國家和地區(qū)已經(jīng)完成了大多數(shù)常見病種及部分少見病種的流行病學(xué)調(diào)查，并對腦血管病等病種的發(fā)病采取長期縱向固定人群研究，如美國福明翰鎮(zhèn)和日本久山町研究，為業(yè)界提供了某些危險因素長期作用對于腦卒中發(fā)病的影響數(shù)據(jù)，其中福明翰表在北美已經(jīng)成為篩選腦卒中高危個體的方法。我國神經(jīng)流行病學(xué)研究雖然有重要研究結(jié)果問世［1］，但對于許多病種尚存在資料的空缺。

1.2 臨床數(shù)據(jù)庫及隨訪 隨著計算機及互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)的發(fā)展和普及，單一中心或多中心的前瞻性臨床數(shù)據(jù)收集建庫成為臨床常用的研究方法，諸如新英格蘭醫(yī)學(xué)中心后循環(huán)缺血登記［2］已經(jīng)有多篇有價值的研究報告發(fā)表。利用數(shù)據(jù)庫病例進行隨訪則可以提供對于疾病的縱向觀察數(shù)據(jù)［3］。

1.3 神經(jīng)病理學(xué) 神經(jīng)病理學(xué)包括尸解、活檢、手術(shù)病理學(xué)以及腦脊液細胞學(xué)等檢查，通過大體和微觀研究，揭示病變的部位、范圍、性質(zhì)和病因;而免疫組化方法則可以在微觀層面對組織中生物分子的生理分布和病理改變進行觀察，深化我們對疾病的了解。病理所見與臨床癥候?qū)W的相關(guān)分析曾經(jīng)是神經(jīng)病學(xué)發(fā)展的主要動力。目前，部分疾病的確診，仍然有賴于活檢甚至尸檢的病理學(xué)診斷。

1.4 神經(jīng)影像學(xué) 神經(jīng)影像技術(shù)的飛速發(fā)展為神經(jīng)系統(tǒng)形態(tài)、功能和生化學(xué)研究提供了更多的可能性。頭顱CT仍然是急性顱內(nèi)出血、顱骨骨質(zhì)病變、金屬異物等的診斷金標(biāo)準(zhǔn)，但多模式MRI正在成為腦、脊髓、神經(jīng)、肌肉和血管等組織病變的最佳成像手段［4］。MRI的灌流成像和CT腦灌流成像可以提供腦局部血流狀態(tài)數(shù)據(jù)，腦MRI血管造影(MRA)和腦CT血管造影(CTA)可以提供腦血管走行圖像，高磁場MRI可以提供動脈壁夾層、粥樣硬化斑塊出血等病變［5］，7T高分辨率MRI可觀察帕金森病例腦黑質(zhì)及紋狀體的形態(tài)改變［6］，MRI彌散張量成像(DTI)可以描述神經(jīng)纖維形態(tài)及病變［7］，磁敏感成像(SWI)和梯度回波成像(GRE或T2*)可以清晰顯示腦內(nèi)含鐵血黃素，從而被用于腦內(nèi)微出血的篩查。正電子衍射掃描(PET)除作為腦循環(huán)和代謝研究的金標(biāo)準(zhǔn)［8］外，借助相應(yīng)的配體，還可用于描記腦內(nèi)特殊的神經(jīng)核團及異常沉積蛋白。PET和功能核磁共振對于了解腦功能分區(qū)和病理損傷后的代償機制有重要價值。

1.5 神經(jīng)電生理技術(shù) 神經(jīng)電生理技術(shù)包括自發(fā)電位采集技術(shù)，如腦電圖和肌電圖，以及各種誘發(fā)電位采集技術(shù)，如體感誘發(fā)電位(SEP)、視覺誘發(fā)電位(VEP)、腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP)、事件關(guān)聯(lián)電位(ERP)、神經(jīng)傳導(dǎo)速度(NCV)和磁刺激運動誘發(fā)電位(MEP)。神經(jīng)電生理是描述神經(jīng)系統(tǒng)的功能狀態(tài)的重要手段，動態(tài)腦電監(jiān)測和視頻腦電監(jiān)測代表了神經(jīng)電生理技術(shù)的升級。大阪大學(xué)醫(yī)學(xué)院應(yīng)用腦皮層電圖控制殘疾人義肢的嘗試［9］，說明這一傳統(tǒng)技術(shù)仍然存在巨大的開發(fā)潛力。

1.6 神經(jīng)放射介入治療 目前該技術(shù)除用于治療顱內(nèi)動脈瘤及腦動靜脈畸形的治療外，正廣泛用于腦動脈顱外段支架術(shù)以治療腦動脈狹窄，但對于顱內(nèi)動脈狹窄，支架術(shù)的效果遜于積極內(nèi)科治療［10］。隨著積極的藥物預(yù)防措施的普及，腦動脈支架術(shù)最終將僅限于在少數(shù)病例中應(yīng)用。對于急性大動脈血栓性腦梗死，機械取栓及急性期動脈內(nèi)支架術(shù)可能是恢復(fù)腦血流的最終手段［11］，對于由于顱內(nèi)或全身出血風(fēng)險而無法接受藥物溶栓的患者，機械取栓也是適當(dāng)?shù)倪x擇［12］。

其次，在線下傳統(tǒng)課堂上用作業(yè)或測驗的方法檢驗學(xué)生線上學(xué)習(xí)的學(xué)習(xí)情況，對學(xué)生線上自主學(xué)習(xí)起到監(jiān)督作用，而不是學(xué)生想的線上微課視頻留下的問題老師是置之不理。課堂上有組員一起協(xié)作完成一個項目，讓同學(xué)們將所學(xué)的理論知識運用到了實踐中，大大提升了他們的動手編程能力和團隊協(xié)作解決問題、分析問題的能力[4]。

1.7 神經(jīng)系統(tǒng)病變生物標(biāo)記檢測技術(shù) 某些生物標(biāo)記對于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷和病情及療效觀察具有重要意義。目前，國內(nèi)外腦卒中生物標(biāo)記［13］、免疫介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的免疫學(xué)標(biāo)記、感染性疾病的病原學(xué)標(biāo)記等單項或組合測定技術(shù)在疾病診斷中的應(yīng)用研究進展迅速。對于朊病毒病的診斷，實時震蕩誘導(dǎo)朊蛋白轉(zhuǎn)化(RT-Quit)技術(shù)可以直接檢測腦脊液中的病變朊蛋白(PrPSc)，敏感性和特異度分別達到94%和99%［14］。

1.8 細胞治療技術(shù) 對于神經(jīng)系統(tǒng)損傷或變性疾患的治療，細胞治療是目前在研的最具發(fā)展前景的手段。細胞來源主要包括:胚胎干細胞(ESCs)、神經(jīng)祖細胞(NPCs)、間充質(zhì)干細胞(MSCs)、誘導(dǎo)多能干細胞(iPSCs)。移植細胞在受體內(nèi)存活、整合、形成網(wǎng)絡(luò)后，可能替代變性的細胞，或為尚存的神經(jīng)細胞提供環(huán)境支持。目前細胞治療技術(shù)基本處于實驗室研究階段，阿爾茨海默病患者經(jīng)基因工程修飾產(chǎn)神經(jīng)生長因子(NGF)的成纖維細胞處于臨床Ⅰ期試驗階段;胎兒組織移植治療Huntington舞蹈癥患者使癥狀暫時改善和穩(wěn)定，但隨后病情再度進展;胎兒神經(jīng)干細胞治療肌萎縮側(cè)索硬化癥已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)且在研究中?？傮w而言，細胞治療技術(shù)存在供體來源倫理學(xué)問題和植入路徑、靶點選擇、安全性等技術(shù)問題，將最終制約其發(fā)展前景［15］。

1.9 基因治療技術(shù) 以表達前腦啡肽原的復(fù)制缺陷單傳皰疹病毒為載體，經(jīng)脊神經(jīng)后根節(jié)相對應(yīng)的皮節(jié)區(qū)注射，在包括3例癌癥在內(nèi)的疼痛患者的臨床Ⅰ期試驗中應(yīng)用，未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)［16］。

1.10 蛋白組學(xué)技術(shù) MALDI-TOF質(zhì)譜技術(shù)可以用于分析腦脊液蛋白及多肽的分布情況，多發(fā)性硬化及類似疾病在蛋白組學(xué)表現(xiàn)方面存在不同，可能被用于鑒別診斷和治療的選擇［17］。蛋白組學(xué)技術(shù)可能有助于其他相似疾病群的鑒別診斷和觀察。

1.11 神經(jīng)藥理學(xué)技術(shù) 部分神經(jīng)內(nèi)科疾患的治療依賴于長期的藥物應(yīng)用，為保證用藥安全和有效，應(yīng)用血藥濃度監(jiān)測技術(shù)對藥物吸收代謝情況進行監(jiān)測，利用神經(jīng)藥物遺傳學(xué)對于藥物治療對象進行篩選［18］，有助于優(yōu)化用藥品種，提高療效并降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。

2 神經(jīng)病學(xué)發(fā)展的展望

今后一個時期，神經(jīng)內(nèi)科領(lǐng)域發(fā)展的重點將集中在多發(fā)病和對人類健康威脅較大的若干領(lǐng)域。受介入治療技術(shù)、神經(jīng)內(nèi)鏡技術(shù)以及細胞治療技術(shù)發(fā)展的影響，神經(jīng)外科學(xué)對于神經(jīng)內(nèi)科領(lǐng)域的滲透勢必對神經(jīng)內(nèi)科的發(fā)展形成巨大的挑戰(zhàn)。

2.1 腦卒中學(xué) 腦卒中防治的重要性正隨著人口的老齡化而迅速增大。以神經(jīng)影像學(xué)為基礎(chǔ)，基于缺血病理生理改變的臨床決策，從靜脈溶栓到動脈內(nèi)治療的階梯化或橋接化腦血流重建技術(shù)，是腦梗死治療的主要解決辦法，而提高上述技術(shù)的可行性，是提高腦血管再通率的關(guān)鍵。因此，在未來一個時期，提高腦卒中患者急診通過速度(以門－針時間為標(biāo)志)將涉及醫(yī)療機構(gòu)設(shè)施和人力配置優(yōu)化等管理層面的問題。把診療位置前移是另外一個選擇，特別是一些邊緣地域，移動腦卒中單元(包括車載移動CT、車載檢驗設(shè)備、遠程醫(yī)療設(shè)備等)可望大幅縮短患者自發(fā)病至接受治療的時間，從而提高血管再通率和治療效果。另一方面，加大對人群腦卒中危險因素的干預(yù)及監(jiān)控，是預(yù)防的關(guān)鍵。

2.2 癲癇學(xué) 癲癇手術(shù)治療的進展對于難治性癲癇的治療開辟了新的路徑。但目前階段對于適應(yīng)證的選擇和手術(shù)安全性及有效性的研究，需要進一步加強。因此，藥物治療仍將是癲癇治療的基礎(chǔ)。

2.3 頭痛學(xué) 其重要性在于頭痛是臨床醫(yī)學(xué)中常見的癥狀。頭痛學(xué)主要的研究方向為以頭痛為主要或單一表現(xiàn)的、不伴有各種顱內(nèi)病變(占位、出血、炎癥等)的所謂原發(fā)性頭痛類疾患，如偏頭痛、緊張性頭痛、叢集性頭痛等。目前研究方法主要限于以臨床癥狀分析為基礎(chǔ)的診斷。

2.4 神經(jīng)免疫學(xué) 研究范疇包括中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的免疫介導(dǎo)的疾病，如多發(fā)性硬化等。近年來，免疫介導(dǎo)的腦、脊髓、周圍神經(jīng)疾病的范疇和分類的變化正在加速。引發(fā)免疫損傷的自身抗體、腫瘤神經(jīng)元抗體、感染源相關(guān)抗體等的發(fā)現(xiàn)和檢測方法的進步，提高了臨床治療的有效率。今后一個時期，隨著這些抗體檢測技術(shù)在臨床普及，抗體譜篩選技術(shù)將成為本領(lǐng)域的研究熱點。

2.5 神經(jīng)變性病與遺傳代謝疾病 基因診斷技術(shù)、細胞治療和基因治療技術(shù)的發(fā)展，將給這些疾病的診斷和治療帶來新的可能性。阿爾茨海默病、帕金森病等正在成為老齡化社會的重大健康問題，針對這些疾病的細胞治療技術(shù)將繼續(xù)保持研究熱度。

3 軍隊神經(jīng)病學(xué)研究進展

近年來，軍隊神經(jīng)病學(xué)在神經(jīng)遺傳學(xué)、神經(jīng)免疫學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)及介入診療等方面取得了巨大進展。全軍各醫(yī)療機構(gòu)較普遍地開展了神經(jīng)系統(tǒng)疾病的遺傳學(xué)診斷和研究，涉及肌萎縮側(cè)索硬化癥、伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦血管病(CADASIL)以及伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體隱性遺傳性腦血管病(CARASIL)等疾病，從而使遺傳病的診斷從臨床診斷向分子生物學(xué)診斷過渡，為遺傳病的防治打下了一定的基礎(chǔ)。在神經(jīng)免疫學(xué)方面，解放軍總醫(yī)院等單位對于視神經(jīng)脊髓炎(NMO)與腦脊液水通道蛋白4(AQP4)抗體的關(guān)系，以及AQP4抗體檢測對于NMO診斷的意義等方面進行了大量的研究工作，該系列研究的結(jié)果將形成重要的臨床診療證據(jù)。近年來，隨著軍隊醫(yī)療機構(gòu)神經(jīng)影像裝備升級換代速度迅速提升，新的神經(jīng)影像技術(shù)的臨床應(yīng)用更加廣泛，南京軍區(qū)總醫(yī)院應(yīng)用功能核磁共振進行了腦梗死后腦功能重組的研究，對于包括戰(zhàn)傷在內(nèi)的腦損傷后腦功能康復(fù)有較大的參考價值;應(yīng)用高場強多模式核磁共振的臨床應(yīng)用提高了神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷率。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中，軍隊神經(jīng)內(nèi)科廣泛開展了血管內(nèi)介入治療和微創(chuàng)治療，這些技術(shù)將會成為神經(jīng)內(nèi)科發(fā)展的重點。與此同時，傳統(tǒng)的研究方法對于許多疾病而言，仍然是主要的研究手段，如對于原發(fā)性頭痛系列疾患的研究臨床數(shù)據(jù)庫方法和流行病學(xué)調(diào)查仍然是重要的研究手段。解放軍總醫(yī)院關(guān)于中國頭痛患病及診療現(xiàn)狀的調(diào)查即可視為其中成功的范例。

近年來關(guān)于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的尸檢報告和系列研究已鳳毛麟角，我們很難從微觀方面了解一些疾病的演變過程，這一缺項將對我國神經(jīng)病學(xué)的發(fā)展產(chǎn)生難以估量的負面影響。此外，由于缺少大型多中心研究，軍隊神經(jīng)內(nèi)科一些疾病的研究難以形成規(guī)模，從而無法形成強有力的研究結(jié)論。

4 軍隊神經(jīng)內(nèi)科學(xué)發(fā)展策略

軍隊神經(jīng)內(nèi)科學(xué)的主要目標(biāo)為保證軍隊成員的健康和遂行軍事及非軍事行動的能力，下列工作應(yīng)作為今后5年內(nèi)的重點。

4.1 做好設(shè)備和設(shè)施的整備工作 移動腦卒中單元應(yīng)成為軍隊神經(jīng)內(nèi)科的裝備，并逐步發(fā)展成軍用醫(yī)療裝備。

4.2 人才隊伍建設(shè)的科學(xué)化 重點解決人員編制的合理化和穩(wěn)定化。在軍隊整編的進程中，需要根據(jù)平時和戰(zhàn)時軍事行動保障的需求，妥善解決神經(jīng)內(nèi)科人才的配置和儲備問題。

4.3 倡導(dǎo)多中心協(xié)作研究 根據(jù)軍隊醫(yī)療機構(gòu)的特點，建立神經(jīng)系統(tǒng)疾病及單病種病例數(shù)據(jù)庫，使診斷治療研究更加標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)模化，提高研究層次，從以論文和晉升為目的的研究，向有規(guī)劃、有系統(tǒng)、面向診療過程、可以轉(zhuǎn)化為實用技術(shù)、規(guī)范和指南的研究格局轉(zhuǎn)化。

4.4 開展現(xiàn)役軍人常見神經(jīng)系統(tǒng)病種的登記和調(diào)查工作 鑒于軍隊人員年齡和性別的特殊結(jié)構(gòu)，經(jīng)過征兵體檢篩選、集體生活，以及軍隊團體文化特征，平時應(yīng)以控制兵源身體素質(zhì)，加強基層部隊心理健康教育和干預(yù)，預(yù)防傳染性疾病為重點。針對戰(zhàn)時腦神經(jīng)損傷，加強康復(fù)和細胞治療的研究。

4.5 軍隊人員神經(jīng)系統(tǒng)慢性病的預(yù)防和治療 開展中青年軍人中吸煙和高血壓等腦卒中危險因素的調(diào)查和干預(yù)，是預(yù)防戰(zhàn)略的重要著眼點。開展離退休人員腦健康調(diào)查和干預(yù)，特別是癡呆與腦卒中的預(yù)防。對于癡呆等老年變性疾病，應(yīng)加強以細胞治療為基礎(chǔ)的治療方法的開發(fā)。加強腦卒中治療中心的建設(shè)，做好腦卒中腦血流重建方案的完善和普及，不斷優(yōu)化軍隊離退休人員腦卒中專病治療藥品。

4.6 重視神經(jīng)系統(tǒng)感染或類感染疾病的篩選檢測手段的開發(fā) 軍隊集體單位是某些流行性神經(jīng)系統(tǒng)感染(如腮腺炎病毒性腦膜炎)的好發(fā)群體，軍事行動地域可能涉及某些地域性流行性疾病(如lyme病等)的高發(fā)區(qū)，這些疾病的及時診斷、治療、隔離、檢疫等措施，對于防止軍隊人員中流行疾病造成減員和保障部隊?wèi)?zhàn)斗力意義重大。

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