褪黑素在應(yīng)激性潰瘍中的保護(hù)作用及其機(jī)制的研究進(jìn)展

程 暢

（中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué) 口腔系，陜西 西安 710032）

褪黑素（MT）化學(xué)名為N－乙酰－5甲氧色胺，是松果體分泌的主要激素，因能使青蛙的膚色變淺而得名。MT由色氨酸經(jīng)羥化、脫羧、乙酰化和甲基化等步驟而合成，有很廣泛的生理作用，包括調(diào)節(jié)生物節(jié)律、神經(jīng)一內(nèi)分泌一免疫調(diào)節(jié)軸、控制激素分泌、衰老過程和腫瘤及抗自由基損傷、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、催眠、抗炎等廣泛的生理活動?，F(xiàn)今已 取得進(jìn)展明確機(jī)制的研究包括MT的抗腫瘤、抗衰老和調(diào)節(jié)生物節(jié)律作用。MT在抗氧化和調(diào)節(jié)免疫功能方面的作用也值得關(guān)注：作為一種內(nèi)源性抗氧化劑，MT是目前已知作用最強(qiáng)的，它通過清除自由基和激動內(nèi)源性的抗氧化酶來實(shí)現(xiàn)抗氧化作用；［1］288同時(shí)還通過調(diào)節(jié)白介素－2和白介素－2的受體水平來實(shí)現(xiàn)調(diào)節(jié)免疫的作用 。［2］1022－1024

值得注意的是，最近的研究表明MT在消化道有廣泛的結(jié)合位點(diǎn)，消化道也可大量分泌MT。MT在消化道中可促進(jìn)胃腸道的運(yùn)動，增加胃腸道的血流量，應(yīng)激性潰瘍中還可通過抗氧化等機(jī)制對胃腸粘膜進(jìn)行保護(hù)。這一發(fā)現(xiàn)使得MT的應(yīng)用前景更加廣闊，如果能進(jìn)一步明確MT對消化道的作用和保護(hù)機(jī)制，將大大推進(jìn)MT在臨床上的應(yīng)用。

1 褪黑素的生物合成與分泌

1.1 褪黑素在松果體的分泌過程及規(guī)律

松果體是分泌褪黑素的重要器官，它的分泌有很強(qiáng)的節(jié)律性并且受光的調(diào)控。松果體在光敏神經(jīng)的控制下，將色氨酸轉(zhuǎn)化成5－羥色氨酸，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成成5－HT，在N－乙?；D(zhuǎn)移酶的作用下，再轉(zhuǎn)化成N－乙?；?－羥色胺，最后合成褪黑激素。MT合成后進(jìn)入血循環(huán)，并經(jīng)脈絡(luò)膜叢濃縮后分泌進(jìn)入腦脊液，具有脂溶性和低血漿蛋白結(jié)合的活性，很容易透過血腦屏障。成年人血漿水平高于腦脊液。除了松果腺外，還有其他一些臟器可分泌褪黑素，如視網(wǎng)膜、副淚腺、唾液腺、腸嗜鉻細(xì)胞及紅細(xì)胞等 。

節(jié)律性是褪黑素在松果體分泌的最主要的特點(diǎn)?？傮w特征是夜間多，白晝少，也可能是受外部光線的調(diào)節(jié)，一般分泌會在凌晨達(dá)到峰值。一些文獻(xiàn)中對夜班工人的褪黑激素水平的研究，進(jìn)一步證明了這一規(guī)律的存在。

1.2 褪黑素在胃腸道的分泌

研究顯示，胃腸道也可分泌褪黑素，其分泌的特點(diǎn)是量大且無節(jié)律性，不受光和晝夜的調(diào)控。Bubenik［3］350－366認(rèn)為褪黑素是胃腸道的一些富含嗜鉻細(xì)胞分泌的，這些嗜鉻細(xì)胞富含5－HT。通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在胃腸道組織中的褪黑素濃度要比血液中褪黑素濃度高出50倍左右。與松果體分泌褪黑素不同的是，胃腸道不具有晝夜性節(jié)律變化，它往往根據(jù)進(jìn)食周期而變化。在飽食或者空腹時(shí)胃腸道大量分泌褪黑素，進(jìn)入消化系統(tǒng)或是循環(huán)系統(tǒng)。褪黑素通過直接和間接兩種方式作用于胃腸道，一方面與胃腸道的結(jié)合位點(diǎn)作用，另一方面作用于植物神經(jīng)來調(diào)控胃腸道平滑肌和粘膜。

為了對胃腸道中的褪黑素進(jìn)行研究，該課題組做了下述試驗(yàn)，大鼠松果腺切除組.假松果腺切除組，并測定兩組血清MT水平，與正常組比較，發(fā)現(xiàn)血清MT水平在切除組最低，為7.8pg／ml；其次為假組。為3.0pg／ml；正常組為29.6pg／ml。正常組回腸 MT含量最高，為492pg／ml、空腸為531pg／ml、結(jié)腸為354pg／ml、胃為 411pg／ml、盲腸為161pg／ml。褪黑素消化道組織內(nèi) MT水平無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明胃腸道組織內(nèi)MT水平不受松果體切除的影響，可以認(rèn)為是胃腸道自身分泌的。

2 應(yīng)激性潰瘍的發(fā)病機(jī)制

在嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、大手術(shù)、休克、過度緊張勞累等等應(yīng)激原的刺激下，機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，可使得植物神經(jīng)及迷走神經(jīng)興奮，其中交感神經(jīng)使胃粘膜血管痙攣收縮，導(dǎo)致胃粘膜缺血，迷走神經(jīng)則使粘膜下動靜脈短路開放，促使粘膜缺血缺氧加重、導(dǎo)致胃粘膜上皮損害，發(fā)生糜爛和出血；同時(shí)應(yīng)激狀態(tài)下分泌的5－HT會刺激胃壁細(xì)胞釋放溶酶體損害胃粘膜，而組胺的分泌會促進(jìn)胃酸分泌和胃蛋白酶活性來損害胃粘膜；而應(yīng)激狀態(tài)下大量分泌促腎上腺皮質(zhì)激素，也促進(jìn)胃酸分泌，使胃內(nèi)酸堿度降低，氫離子濃度增加，自由基增加，超氧化物歧化酶濃度下降，加重消化道粘膜潰瘍和出血。因此，胃粘膜缺血、胃酸增多、氫離子的氧化作用是應(yīng)激性潰瘍的主要發(fā)病機(jī)制。［4］348

3 褪黑素在應(yīng)激性潰瘍中的保護(hù)作用及機(jī)制

3.1 MT增加粘膜血流量，促進(jìn)胃黏膜前列腺素和氨基己糖的合成

前列腺素（PG）是存在于動物和人體中的一類不飽和脂肪酸組成的活性物質(zhì)，具有多種生理功能。PG由花生四烯酸構(gòu)成，分為A、B、C、D等多個(gè)亞型，其功能各不相同：其中PGE有促進(jìn)血液循環(huán)增加器官血流量的作用，增加胃黏膜血流，可以促進(jìn)胃黏液和碳酸氫鹽的分泌，加快蛋白質(zhì)的合成，為細(xì)胞供氧并調(diào)節(jié)酸堿平衡；而PGF可以抑制胃酸分泌，促進(jìn)胃腸道平滑肌收縮，胃酸分泌減少，則降低胃內(nèi)酸堿度，同時(shí)氫離子減少也減輕了應(yīng)激性潰瘍時(shí)自由基的損傷。氨基己糖又稱己糖胺，它構(gòu)成了胃粘膜的高分子屏障，在胃粘膜的保護(hù)中起到重要作用。

研究顯示，在褪黑素腔內(nèi)預(yù)防注射的應(yīng)激性潰瘍大鼠模型中，潰瘍指數(shù)顯著降低，胃粘膜血流量得到改善，粘膜內(nèi)氨基己糖和前列腺素的含量均顯著升高，目前認(rèn)為，這是MT在應(yīng)激性潰瘍中起保護(hù)作用的主要機(jī)制。

3.2 抗氧化

MT具有很強(qiáng)的抗氧化作用，在研究發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性抗氧化劑中，MT的作用效果最強(qiáng)，它可以抑制和清除自由基，同時(shí)激動內(nèi)源性抗氧化酶。而胃腸道組織中存在的MT受體可與外源性MT結(jié)合，在應(yīng)激性潰瘍中起到抗氧化的保護(hù)作用。［5］1219－1220研究已知，自由基主要是通過生物膜不飽和脂肪酸的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)對細(xì)胞進(jìn)行損傷，脂質(zhì)過氧化反應(yīng)所產(chǎn)生的終產(chǎn)物是丙二醛。SOD是體內(nèi)重要的抗氧化酶，它與自由基超氧陰離子反應(yīng)生成過氧化氫，再和谷胱甘肽氧化酶轉(zhuǎn)變?yōu)樗瑥亩棺杂苫宄?，保護(hù)細(xì)胞免受損傷。研究中對大鼠進(jìn)行腹腔MT預(yù)注射的應(yīng)激性潰瘍模型實(shí)驗(yàn)，選取目前公認(rèn)的體內(nèi)抗氧化物質(zhì)超氧化物歧化酶（SOD）活性下降與丙二醛含量上升作為體內(nèi)自由基損傷的指標(biāo)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，MT預(yù)注射組的SOD活性顯著提高，丙二醛含量降低，提示 MT具有清除自由基抗氧化的作用。［6］132－133

3.3 免疫調(diào)節(jié)

MT也有很強(qiáng)的抗凋亡和免疫調(diào)節(jié)功能，它通過調(diào)節(jié)白介素－2其白介素－2受體水平發(fā)揮重要作用 。IL－2又稱T細(xì)胞生長因子，其受體IL－2R則是一種重要的免疫信號傳遞分子，主要存在于T細(xì)胞表面，與IL－2結(jié)合引起其構(gòu)型改變，通過STAT，MARK和PI－3K等途徑活化T細(xì)胞，誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、活化，啟動反凋亡機(jī)制，產(chǎn)生多種生物效應(yīng) 。

目前已經(jīng)有在實(shí)驗(yàn)觀察MT對大鼠應(yīng)激性潰瘍的保護(hù)和治療作用的同時(shí)研究MT對IL－2和CD4＋T細(xì)胞增殖的影響，進(jìn)一步闡明MT的作用機(jī)制。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示預(yù)注射MT的實(shí)驗(yàn)組較對照組IL－2水平和CD4＋T細(xì)胞濃度明顯增多，證實(shí)了外源性 MT能激活CD4＋T細(xì)胞（Th細(xì)胞），促進(jìn)Th 1型細(xì)胞因子IL－2的分泌，后者可進(jìn)一步使Th 1細(xì)胞增殖、活化，通過細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)參與MT對應(yīng)激性潰瘍的保護(hù)作用。［7］903－905

4 結(jié)語

綜上所述，褪黑素（MT）在對應(yīng)激性潰瘍的保護(hù)中具有促進(jìn)胃粘膜氨基己糖和前列腺素的合成、抗氧化和調(diào)節(jié)免疫的作用，可以說MT作為胃腸道潰瘍保護(hù)劑應(yīng)用于臨床的潛力很大。由于MT在人體內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)毒性作用，在多種動物體內(nèi)也未建立其半數(shù)致死量（LD50），故其臨床應(yīng)用有較高的安全性。目前，須通過進(jìn)一步研究，闡明褪黑素自身表達(dá)的調(diào)控，體內(nèi)作用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑及分子機(jī)制，為它的臨床應(yīng)用開辟更廣闊的前景。

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