運(yùn)動(dòng)改善腦缺血-再灌注損傷機(jī)制的研究進(jìn)展

蘇鐵柱

（商洛學(xué)院 體育教學(xué)部，陜西商洛 726000）

心腦血管疾病是目前高發(fā)病率、高死亡率直接威脅人類(lèi)健康和生命的疾病，腦梗塞更是與心臟病、惡性腫瘤穩(wěn)居人類(lèi)死亡原因的前三名，嚴(yán)重危害人類(lèi)健康[1]。當(dāng)前對(duì)于腦缺血缺氧的研究備受重視，近年來(lái)，大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床研究針對(duì)應(yīng)用康復(fù)訓(xùn)練治療急性缺血性腦血管疾病取得了一定的經(jīng)驗(yàn)成果[2]。腦缺血-再灌注損傷是一個(gè)復(fù)雜的病理生理過(guò)程，腦血流中斷和再灌注通過(guò)一個(gè)動(dòng)態(tài)、快速發(fā)展的級(jí)聯(lián)反應(yīng)使腦的組織、細(xì)胞產(chǎn)生損傷，包括自由基生成、炎癥反應(yīng)、能量代謝失衡、細(xì)胞內(nèi)鈣失穩(wěn)態(tài)、增加興奮性氨基酸釋放、細(xì)胞酸中毒、激活凋亡基因等最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或壞死，損傷大腦。目前，對(duì)運(yùn)動(dòng)改善腦缺血-再灌注損傷機(jī)制的研究是一個(gè)熱點(diǎn)，本文結(jié)合前人研究從腦缺血-再灌注損傷的產(chǎn)生機(jī)理對(duì)運(yùn)動(dòng)改善腦缺血-再灌注損傷的可能機(jī)制進(jìn)行綜合論述，從而為康復(fù)在治療及預(yù)防腦缺血-再灌注性損傷或疾病方面研究提供新思路。

1 運(yùn)動(dòng)對(duì)血管及內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用

1.1 促進(jìn)血管再生

骨髓中的內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cells,EPCs)是血管內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞，在缺血狀態(tài)下經(jīng)各種因素刺激后向外周血遷移，外周血中的EPCs數(shù)量增加，歸巢到缺血部位，從而促進(jìn)缺血組織的血管新生，EPCs同時(shí)可分化為成熟內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行循環(huán)、增殖，參與血管網(wǎng)的形成[3]。臨床研究證明，康復(fù)訓(xùn)練可通過(guò)減輕梗死造成的腦組織結(jié)構(gòu)和功能的損傷改善腦梗塞患者的功能[4]。研究還發(fā)現(xiàn)通過(guò)對(duì)腦缺血大鼠進(jìn)行一定強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以明顯改善大鼠的運(yùn)動(dòng)功能并減小腦梗死體積[5]。李玲等[6]研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)可促使腦梗死大鼠梗死灶周?chē)z質(zhì)細(xì)胞增生，同時(shí)周邊散在的小血管芽向壞死區(qū)生長(zhǎng)并形成膠質(zhì)瘢痕，后期邊緣有明顯的血管和纖維母細(xì)胞增生，在梗死區(qū)內(nèi)有肉芽和血管支架形成。趙平，黃誠(chéng)胤等[7]通過(guò)采取大鼠中動(dòng)脈閉塞-再灌注模型（MCAO）作為研究模型，通過(guò)跑臺(tái)訓(xùn)練，發(fā)現(xiàn)模型運(yùn)動(dòng)組外周血中EPCs數(shù)量呈現(xiàn)先上升后又降低的趨勢(shì)，提示運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可增加大鼠 MCAO后外周血EPCs的數(shù)量，其作用機(jī)制可能是運(yùn)動(dòng)使外周血血清中部分生長(zhǎng)因子的含量提高，在多因素的共同作用下促使EPCs動(dòng)員和歸巢，從而減緩由于腦缺血損傷導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)的危害。Swain等[8]對(duì)雌雄大鼠通過(guò)30 d跑輪訓(xùn)練后運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的新生血管明顯增加，提示運(yùn)動(dòng)促進(jìn)血管新生的機(jī)制可能與增強(qiáng)腦組織的代謝，提高血流中CO2的濃度有關(guān)。

1.2 促進(jìn)血管生成素與內(nèi)皮生長(zhǎng)因子激活

孫莉敏[9]通過(guò)對(duì)大腦中動(dòng)脈阻塞-再灌注模型（MCAO）大鼠進(jìn)行2周跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后發(fā)現(xiàn)MCAO大鼠腦梗死體積減小，同時(shí)血管生成素表達(dá)增加，表明運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練很有可能通過(guò)增加血管生成素促進(jìn)腦組織的血管生成。腦缺血損傷部位的血管新生可以增加腦血流量，減少缺血損傷，內(nèi)皮組細(xì)胞通過(guò)動(dòng)員、血管基底膜及細(xì)胞外基質(zhì)降解，內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和分化等過(guò)程參與新生血管生成[10]。缺血區(qū)域毛細(xì)血管的增生程度和范圍決定著缺血區(qū)域的血流和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，從而影響神經(jīng)元的生理功能恢復(fù)，在這個(gè)過(guò)程中各種內(nèi)皮細(xì)胞生成因子發(fā)揮重要的作用。

作用于內(nèi)皮細(xì)胞的唯一的特異性血管生成因子是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (VEGF)。最新研究發(fā)現(xiàn),血管生成素Ang-1、Ang-2及其內(nèi)皮特異性酪氨酸激酶受體Tie-2是調(diào)節(jié)血管生成、維持血管功能狀態(tài)的重要因子[11]。Ang-l與受體Tie-2結(jié)合后，促進(jìn)表達(dá)Tie-2的血管內(nèi)皮細(xì)胞萌芽和分枝，促使血管重塑和成熟，形成完整的血管壁，同時(shí)使血管向梗死區(qū)域生長(zhǎng)[12]。Ang-l／Tie-2信號(hào)通路下游的重要調(diào)節(jié)因子是Akt[13]，目前國(guó)際公認(rèn)的維持血管新生以及分化的重要通路是 Ang-l／Tie-2 ／磷脂酰肌醇 3激酶 (PI3K)／Akt通路[14]。Ang-2在VEGF的協(xié)同作用下,促進(jìn)血管增生[15]，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能促使腦梗死周邊區(qū)VEGF的表達(dá)，使Ang-1與Tie-2結(jié)合，Tie-2發(fā)生磷酸化，促使下游的PI3K激活A(yù)kt使其磷酸化，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增生和分化，改善梗死周邊區(qū)的微循環(huán)、促進(jìn)功能恢復(fù)。Lee等[16]發(fā)現(xiàn)腦缺血后VEGF-VEGFR系統(tǒng)和Ang／Tie系統(tǒng)在血管重新生成中起到了關(guān)鍵作用。研究還發(fā)現(xiàn)進(jìn)行適度的跑臺(tái)訓(xùn)練可以促進(jìn)Ang-1、Tie-2以及其下游P13K／Akt的表達(dá)，明顯減小急性腦缺血病發(fā)生后腦梗死體積，并增加大腦缺血區(qū)周?chē)难苊芏?，改善?cè)枝循環(huán)。

2 對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用

2.1 增強(qiáng)抗氧化能力

大量研究已證實(shí)腦缺血-再灌注后產(chǎn)生大量的自由基是缺血-再灌注損傷的重要發(fā)病因素。薛晶，馮加純等[17]研究發(fā)現(xiàn)大鼠大腦中動(dòng)脈缺血-再灌注后MDA含量的增高和SOD活性的降低呈平行關(guān)系。魏翠蘭，袁瓊嘉等[18]研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)預(yù)處理后對(duì)大鼠力竭運(yùn)動(dòng)后大腦組織GSH-Px、SOD活性具體提高作用，可增強(qiáng)腦組織抗氧化能力。方舒東，朱也森等[19]研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血過(guò)程中引起腦損傷的自由基主要為超氧陰離子、OH-及過(guò)氧化氫(H2O2)，腦缺血時(shí)自由基清除酶活性降低，抗氧化物質(zhì)減少，自由基產(chǎn)生急劇增多。

江波濤，劉修恒等[20]通過(guò)對(duì)犬缺血-再灌注損傷的運(yùn)動(dòng)干預(yù)研究表明運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可提高抗氧化酶活性，減輕脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)以及抑制細(xì)胞凋亡、減輕炎癥反應(yīng)。腦缺血損傷時(shí)啟動(dòng)了一系列生理、病理變化損傷神經(jīng)細(xì)胞，如谷氨酸過(guò)多釋放、自由基產(chǎn)生增加、一氧化氮合成增多、線粒體功能破壞等，Ca2+在其中起關(guān)鍵作用，因此Ca2+在腦缺血損傷發(fā)生中的具有一定作用[21]。譚海波,于靈芝等[22]研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練使大鼠彌漫性不完全性腦缺血后腦組織內(nèi)SOD活性增高，MDA含量下降，梗死體積縮小，并明顯改善神經(jīng)細(xì)胞的病理性損傷，對(duì)大鼠缺血性腦損傷有一定保護(hù)作用，其機(jī)制可能與阻滯鈣離子通道、通過(guò)異丙酚提高SOD活性有關(guān)。

2.2 對(duì)神經(jīng)毒性物質(zhì)的抑制作用

腦缺血損傷后通過(guò)過(guò)度激活興奮性氨基酸受體誘發(fā)神經(jīng)損傷和細(xì)胞凋亡，是腦缺血致組織損傷的重要促發(fā)者和介導(dǎo)者。Leung等[23]通過(guò)對(duì)腦缺血大鼠進(jìn)行一定強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)跑臺(tái)訓(xùn)練后，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可能通過(guò)抑制牛磺陵的表達(dá)而減緩細(xì)胞的死亡，同時(shí)可增加內(nèi)源性阿片類(lèi)物質(zhì)的釋放拮抗NMDA受體，從而減輕腦缺血后興奮性氨基酸的毒性刺激，同時(shí)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以緩解Ca2+超載引發(fā)的一系列損傷，從而具有腦保護(hù)作用。Dienel等[24]研究發(fā)現(xiàn)早期運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可能通過(guò)促進(jìn)梗死灶周?chē)男切文z質(zhì)細(xì)胞大量增殖，減少毒性氨基酸，同時(shí)釋放大量的神經(jīng)保護(hù)因子，從而阻止梗死灶的擴(kuò)大，維護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能。段淑榮等[25]研究表明早期康復(fù)訓(xùn)練可促進(jìn)梗死灶周?chē)X源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)，保護(hù)缺血缺氧細(xì)胞，促進(jìn)已損傷細(xì)胞的恢復(fù)，從而維持神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能。

2.3 減緩腦細(xì)胞凋亡

生物化學(xué)、組織化學(xué)、分子學(xué)及遺傳學(xué)方面的資料均表明在腦缺血中存在著細(xì)胞凋亡，尤其在缺血灶的周邊[26]。腦缺血-再灌注后神經(jīng)細(xì)胞凋亡是越來(lái)越受關(guān)注，腦缺血-再灌注后，發(fā)現(xiàn)腦梗死周邊區(qū)有較多的凋亡細(xì)胞，表明凋亡參與了腦缺血-再灌注后神經(jīng)損傷的形成和發(fā)展。腦缺血-再灌注損傷機(jī)制較復(fù)雜，其誘導(dǎo)的促凋亡基因和抗凋亡基因共同作用決定了損傷神經(jīng)元的預(yù)后，抗凋亡縮小梗死范圍有可能成為治療腦缺血疾病的重要手段。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練具有減緩細(xì)胞凋亡的作用，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可能通過(guò)影響有關(guān)調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞凋亡的因子來(lái)抑制細(xì)胞凋亡，因此推測(cè)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可能通過(guò)抗凋亡作用對(duì)腦缺血-再灌注損傷具有改善作用。

2.4 對(duì)一氧化氮合酶的影響

血管內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血小板以及中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)均含有一氧化氮合酶(NOS)，NOS是合成一氧化氮(NO)的關(guān)鍵酶，根據(jù)其最早的克隆細(xì)胞或組織來(lái)源分別稱(chēng)為：神經(jīng)元型NOS(nNOS)、內(nèi)皮型 NOS(eNOS)和誘導(dǎo)型NOS(iNOS)。nNOS及eNOS在生理狀態(tài)下即有表達(dá)，無(wú)需誘導(dǎo)產(chǎn)生，統(tǒng)稱(chēng)為結(jié)構(gòu)型NOS(cNOS)。不同亞型的NOS在腦缺氧缺血損傷中的作用不同，eNOS產(chǎn)生的NO有神經(jīng)保護(hù)作用，nNOS與iNOS產(chǎn)生的NO與神經(jīng)損傷有關(guān)。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可能會(huì)提高eNOS的含量而減少nNOS與iNOS的含量，從而減輕細(xì)胞凋亡，同時(shí)血管源性NO可通過(guò)舒張腦血管，增加缺血部位的血流來(lái)減輕缺血性腦損傷[27]。Engelmann等[28]發(fā)現(xiàn)，游泳可促使興奮性氨基酸釋放激活NMDA受體表達(dá)，進(jìn)而激活鈣／鈣調(diào)蛋白的活性催化NOS蛋白的產(chǎn)生，NOS以及一些神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)與釋放，一定程度上抵制病毒性因素的細(xì)胞損傷作用，減緩腦梗死的進(jìn)程。

3 促腦神經(jīng)元再生作用

3.1 促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖及分化

近年來(lái)研究表明神經(jīng)干細(xì)胞的增殖分化可能參與腦缺血的病理生理過(guò)程。Jiang W等[29]發(fā)現(xiàn)MCAO模型大鼠的海馬齒狀回、皮層均有新生的細(xì)胞，表明MCAO模型大鼠神經(jīng)細(xì)胞具有再生性。Zhang R L等[30]通過(guò)建立沙鼠大腦中動(dòng)脈缺血(MCAO)模型,發(fā)現(xiàn)缺血-再灌注后室管膜下層(SVZ)神經(jīng)干細(xì)胞先增殖后逐漸下降，他還認(rèn)為是腦缺血損傷的應(yīng)急保護(hù)反應(yīng)引起短暫的神經(jīng)干細(xì)胞的增殖。王細(xì)林，曾慶杏等[31]研究表明運(yùn)動(dòng)對(duì)神經(jīng)元的保護(hù)和生長(zhǎng)具有一定的促進(jìn)作用，運(yùn)動(dòng)可能通過(guò)激活興奮性氨基酸、γ-氨基丁酸(GABA)、5-羥色胺（5-HT）等神經(jīng)遞質(zhì)，堿性成纖維生長(zhǎng)因子（FGF-2）、表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、神經(jīng)生長(zhǎng)因子及細(xì)胞因子等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及部分激素，從而促進(jìn)腦缺血狀態(tài)下神經(jīng)干細(xì)胞增殖、再生，神經(jīng)干細(xì)胞分化成新的神經(jīng)元。運(yùn)動(dòng)與中樞海馬神經(jīng)元再生研究進(jìn)展表明，運(yùn)動(dòng)具有減緩慢性應(yīng)激對(duì)海馬損傷的作用，運(yùn)動(dòng)具有保護(hù)中樞神經(jīng)的作用。

3.2 促進(jìn)軸突及樹(shù)突的生長(zhǎng)

Kim等[32]通過(guò)對(duì)大鼠進(jìn)行踏板運(yùn)動(dòng)發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)Ⅲ層的錐體細(xì)胞發(fā)生枝狀結(jié)構(gòu)樣改變，樹(shù)突棘密度增加。最新中樞神經(jīng)再生研究進(jìn)展表明哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中存在側(cè)腦室壁的腦室下層(SVZ)和海馬齒狀回的顆粒下層(SGZ)兩個(gè)神經(jīng)干細(xì)胞聚集區(qū),運(yùn)動(dòng)可通過(guò)增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 (BDNF)、N-甲基-D門(mén)冬氨酸受體(NMDAR)、胰島素樣生長(zhǎng)因子 1（IGF-1）以及外周VEGF水平促進(jìn)軸突生長(zhǎng)，維持神經(jīng)細(xì)胞的存活以及誘導(dǎo)神經(jīng)前體細(xì)胞的再生和分化，從而促進(jìn)海馬神經(jīng)元再生，持神經(jīng)細(xì)胞的存活以及誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞的再生和分化等，同時(shí)可能與應(yīng)激狀態(tài)及糖皮質(zhì)激素受體（GR）有關(guān)[33]。運(yùn)動(dòng)能夠防止衰老時(shí)突觸素的丟失和促進(jìn)突觸素的生物合成。生理活動(dòng)如奔跑可選擇性地提高海馬齒狀回(DG)的長(zhǎng)時(shí)程易化，增進(jìn)突觸可塑性和學(xué)習(xí)[34]。侯德仁等[35]研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)對(duì)腦缺血-再灌注損傷大鼠意向運(yùn)動(dòng)，可經(jīng)促進(jìn)缺血區(qū)腦組織NT-3、GAP-43蛋白表達(dá)增強(qiáng)神經(jīng)元的再生和修復(fù)，提示運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可促進(jìn)神經(jīng)元重塑，同時(shí)長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練通過(guò)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子對(duì)神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用。

4 結(jié)語(yǔ)

目前，支持腦缺血后早期進(jìn)行運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練具有腦保護(hù)作用的證據(jù)越來(lái)越多。有研究已證實(shí)運(yùn)動(dòng)對(duì)腦缺血-再灌注損傷確有一定的改善保護(hù)作用，無(wú)論是腦缺血-再灌注損傷前的預(yù)適應(yīng)性運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練干預(yù)還是缺血-再灌注損傷后早期的恢復(fù)性運(yùn)動(dòng)，其作用機(jī)制較為復(fù)雜，可能是運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練促使腦血管新生，增強(qiáng)抗氧化能力，減輕腦細(xì)胞凋亡，促進(jìn)神經(jīng)元生長(zhǎng)，激發(fā)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)等方面綜合作用的結(jié)果。但由于研究對(duì)象、運(yùn)動(dòng)干預(yù)方式、干預(yù)時(shí)間、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度等的不同，其研究結(jié)果及具體機(jī)制存在差異。因此，運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)腦缺血-再灌注損傷改善的具體作用機(jī)制及相互之間的關(guān)系，對(duì)腦缺血-再灌注損傷的運(yùn)動(dòng)干預(yù)方式及負(fù)荷量等有待今后進(jìn)一步的深入研究。

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