免疫抑制劑致乙型肝炎病毒再激活11例分析

謝能文，何金秋

（南昌市第九醫(yī)院重癥肝病科，南昌 330002）

乙型肝炎病毒（HBV）感染呈全球分布，全世界約 20億人曾感染 HBV，慢性 HBV感染者約3.5億。我國是HBV高流行區(qū)，現(xiàn)有的慢性HBV感染者約9 300萬人[1]。在這部分人群中，部分患者因合并其他疾病而需運用免疫抑制劑或化療藥物，由于免疫功能狀態(tài)的改變，可能導(dǎo)致HBV再激活，從而引起肝功能受損，甚至發(fā)生暴發(fā)性肝衰竭而威脅生命。近年來，HBV再激活在免疫抑制劑應(yīng)用后引起暴發(fā)性肝衰竭的病例越來越多[2]，應(yīng)受到廣大臨床醫(yī)生的重視。2010年1月至2012年12月，南昌市第九醫(yī)院收治11例慢性HBV感染在使用免疫抑制劑導(dǎo)致HBV再激活并肝功能損害加重患者，將其臨床資料進(jìn)行回顧性分析，以期警示臨床醫(yī)師在慢性HBV感染者使用免疫抑制劑過程中注意抗HBV的治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組患者11例，其中男4例，女7例，年齡17～65 歲，平均（42.5±9.7）歲。 均符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）免疫抑制劑應(yīng)用期間或之后出現(xiàn)HBV-DNA載量上升為使用前的10倍以上，或HBV-DNA由使用前的陰性轉(zhuǎn)變?yōu)殛栃裕?HBV-DNA≥1 000×106copies·mL-1，均可診斷為 HBV 再激活[3]；2）具有應(yīng)用免疫抑制劑藥物史，臨床上包括糖皮質(zhì)激素類、微生物代謝產(chǎn)物、抗代謝物、單克隆抗淋巴細(xì)胞抗體、烷化劑類、中藥及其有效成分等六類，廣泛應(yīng)用于免疫性疾病、器官移植及腫瘤治療[4]；3）有肝炎癥狀和體征，如惡心、厭油、乏力、黃疸、肝腫大等；4）治療前肝功能檢查正常，治療后血清學(xué)檢查示肝功能及凝血功能異常；5）排除其他原因引起的肝功能異常，如藥物性肝損害、酒精性肝病等。

1.2 使用免疫抑制劑治療基礎(chǔ)疾病情況

乳腺癌使用CAF方案化療3例；非霍奇金淋巴瘤行CHOP方案化療3例；卵巢癌使用紫杉醇聯(lián)合鉑類方案化療2例；腎病綜合征及慢性腎炎行激素治療各1例；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎使用甲氨蝶呤15 mg每日皮下注射治療。

1.3 原患肝病情況

11例患者使用免疫抑制劑前HBsAg陽性10例，其中HBV-DNA陽性7例，HBV-DNA陰性3例；HBsAg陰性、HBcAb陽性1例，且肝功能持續(xù)正常，均為HBV攜帶者。

1.4 發(fā)生重型肝炎的時間

10例患者在使用免疫抑制劑1～7個月后發(fā)??；1例患者在使用激素及免疫抑制劑2年后發(fā)病。發(fā)生重型肝炎的時間為治療后2～6個月，平均時間為4個月。

1.5 臨床表現(xiàn)

8例患者有皮膚鞏膜黃染，8例有乏力、厭油、納差等消化道癥狀，重者伴有惡心、嘔吐。治療過程中，7例出現(xiàn)腹水，原發(fā)性腹膜炎6例，肝性腦病、肝腎綜合征3例，急性上消化道出血1例。1例患者出現(xiàn)了4種并發(fā)癥，1例患者出現(xiàn)了3種并發(fā)癥，3例患者出現(xiàn)2種并發(fā)癥，2例患者各出現(xiàn)了1種并發(fā)癥，4例患者沒有出現(xiàn)并發(fā)癥。

1.6 實驗室檢查

1.6.1 HBV-DNA

起病后3例HBV-DNA陰性患者HBV-DNA均轉(zhuǎn)陽，1例患者使用免疫抑制劑前HBsAg陰性，使用CHOP（環(huán)磷酰胺、長春新堿、阿霉素、潑尼松）治療3個月后HBsAg轉(zhuǎn)陽，HBV-DNA>103copies·mL-1。1 例患者 HBV-DNA 在 109copies·mL-1水平，4例患者 HBV-DNA>1.0×106copies·mL-1，6 例患者HBV-DNA（1.0×103）～（1.0×106）copies·mL-1。

1.6.2 肝功能

6例患者總膽紅素在10倍正常值水平以上，2例患者在5倍正常值水平以上，而小于10倍正常值；9例患者ALT和AST高于10倍正常值，2例患者輕到中度升高。

1.6.3 凝血酶原活動度（PTA）水平

PTA 水平：3例 60%～80%，1例 40%～60%，4例20%～40%，2例10%～20%，1例＜5%。

1.7 治療

所有患者立即停用或減量免疫抑制劑，并給予綜合支持治療（還原型谷胱甘肽、異甘草酸鎂、促肝細(xì)胞生長素、茵桅黃、白蛋白或血漿等），積極防治感染、出血、肝性腦病等并發(fā)癥；根據(jù)HBV-DNA檢測結(jié)果應(yīng)用核苷類似物抗HBV；有條件患者給予人工肝（血漿置換）支持治療，每3～7 d 1次，每次置換血漿 2 600～3 000 mL，直至血清總膽紅素<171.1 μmol·L-1，消化道、精神系統(tǒng)癥狀得到明顯改善。

2 結(jié)果

11例患者中，5例患者病情較重，發(fā)展快，治療效果不好，其中3例在住院期間死亡（起病至死亡時間13～22 d），2例自動出院后數(shù)天內(nèi)死亡（起病至出院時間分別為 12、17 d）， 病死率為 45.46%（5/11）；2例重型肝炎患者經(jīng)住院治療好轉(zhuǎn)出院（起病至出院時間分別為43、52 d）；4例患者癥狀相對較輕，無并發(fā)癥，起病后立即得到了積極治療（包括抗HBV、免疫抑制劑減量），病情很快穩(wěn)定，逐漸好轉(zhuǎn)1個月內(nèi)出院。

3 討論

本研究回顧性分析了11例不同基礎(chǔ)疾病但均要使用免疫抑制劑的乙型肝炎感染者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)不論基礎(chǔ)疾病如何，糖皮質(zhì)激素以及化療藥物（環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤、長春新堿、來氟米特等）均較易引起HBV再激活，11例患者起病前均沒有乙醇、情緒、勞累誘發(fā)因素，肝功能正常，起病后8例出現(xiàn)黃疸 （8/11），11例都有乙肝病毒復(fù)制活躍（100%），7例出現(xiàn)腹水，原發(fā)性腹膜炎6例，肝性腦病、肝腎綜合征3例，急性上消化道出血1例。1例患者出現(xiàn)了4種并發(fā)癥，1例患者出現(xiàn)了3種并發(fā)癥，3例患者出現(xiàn)2種并發(fā)癥，2例患者各出現(xiàn)了1種并發(fā)癥，4例患者沒有出現(xiàn)并發(fā)癥。筆者發(fā)現(xiàn)1例HBsAg陰性患者使用免疫抑制劑后也發(fā)生病毒復(fù)制活躍。這可能是由于病毒基因突變，以通常的ELISA檢測方法出現(xiàn)HBsAg假陰性的結(jié)果，只有依靠HBV-DNA發(fā)現(xiàn)隱匿的感染。臺灣學(xué)者對B細(xì)胞淋巴瘤的研究發(fā)現(xiàn)，HBsAg陰性患者有6%隱匿感染者[5]。244名HBsAg陰性淋巴瘤患者接受化療后，3.3%發(fā)生HBV相關(guān)的肝炎，其中有37.5%發(fā)生重癥肝炎[6]。所以，對于需要使用免疫抑制劑的患者不但要做乙肝血清學(xué)檢測，還要檢測HBV-DNA，以排除隱匿感染。

慢性HBV感染引起肝功能損害受多種因素影響，除飲酒、勞累、濫用肝損害藥物及情緒等因素外，很重要的因素為病毒的復(fù)制活躍與機(jī)體的免疫反應(yīng)損傷。慢性HBV感染者因為各種原因接受免疫抑制劑治療后，由于免疫功能狀態(tài)改變，可能導(dǎo)致HBV復(fù)制再活躍，機(jī)體免疫功能低下，引起乙肝病毒復(fù)制活躍，大量病毒攻擊肝細(xì)胞導(dǎo)致大片肝壞死，引起肝功能受損，甚至發(fā)生爆發(fā)性肝衰竭[7-9]。Rossi等[10]報道，HBsAg陽性的而使用皮質(zhì)激素或免疫抑制劑的患者發(fā)生嚴(yán)重肝損傷或重癥肝炎的發(fā)生率為20%～50%。雖然本組研究病例不多，未做病理檢測，但也說明HBV再激活導(dǎo)致重型肝炎病死率高（45.46%，5/11）。

對于使用免疫抑制劑引起HBV再激活患者的治療，除了護(hù)肝、對癥支持治療和并發(fā)癥的處理以外，更為重要的是減量或立即停用免疫抑制劑和有效的抗HBV治療，應(yīng)選擇強(qiáng)效快速抗病毒藥物，如拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋，使HBV在短期內(nèi)降到盡可能低的水平；盡早進(jìn)行人工肝治療，2例重型肝炎患者早期人工肝治療后病情好轉(zhuǎn)。另外4例患者存活的原因，除與肝臟損害相對較輕有關(guān)以外，還與其定期檢測肝功能、發(fā)現(xiàn)肝功能損害立即住院以及給予有效的抗HBV、免疫抑制劑減量等積極治療有關(guān)。Lee等[11]學(xué)者對于HBsAg陽性及發(fā)生重癥肝炎的患者使用及不使用拉米夫定治療的小樣本研究結(jié)果顯示，不使用拉米夫定抗HBV治療者病死率為100%，而使用者病死率為40%。

本研究收治的患者中有來自腫瘤科、血液科、腎病科以及外科的患者，有的患者在治療前HBeAg陰性，或HBV-DNA陰性，有的甚至是HBsAg陰性和HBcAb陽性，部分患者在化療、放療或在使用免疫抑制劑之前根本沒有做相關(guān)的檢查。可能的原因是由于分科越來越細(xì)，醫(yī)生的知識面相對狹窄。因此，對于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療的患者，應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg；若為陽性，即使HBVDNA陰性和ALT正常，也應(yīng)在治療前1周開始服用拉米夫定或其他核苷（酸）類藥物。對HBsAg陰性、抗-HBc陽性患者，在給予長期或大劑量免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物（特別是針對B或T淋巴細(xì)胞單克隆抗體）治療時，應(yīng)密切監(jiān)測HBV-DNA和HBsAg，若出現(xiàn)陽轉(zhuǎn)則應(yīng)及時抗病毒治療[12]。

綜上所述，由于免疫抑制劑的應(yīng)用，機(jī)體的免疫功能狀態(tài)發(fā)生改變，使處于靜止?fàn)顟B(tài)或低水平復(fù)制狀態(tài)的病毒激活復(fù)制，肝細(xì)胞不同程度受損，輕者致急性肝炎，嚴(yán)重者甚至發(fā)生暴發(fā)性肝衰竭。因此，所有將要接受化療、免疫抑制治療或器官移植者都應(yīng)篩查乙肝標(biāo)志物，對于HBV標(biāo)志物陽性的患者，臨床醫(yī)生應(yīng)高度重視，即使HBsAg陰性，在使用免疫抑制劑時一定要定期監(jiān)測肝功能、病毒標(biāo)志物和HBV-DNA載量的變化，早期、提前抗病毒治療效果優(yōu)于發(fā)生HBV再激活后再進(jìn)行干預(yù)。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南：2010年版[J].中華肝臟病雜志，2011,19（1）:13-24.

[2] 賈繼東.免疫抑制治療與乙型肝炎病毒再激活[J].中華內(nèi)科雜志，2006，45（6）：443-444.

[3] Yeo W，Chan P K，Zhong S，et al.Frequency of hepatitis B virus reactivation in cancer patients undergoing cytoto－xic chemotherapy：a prospective study of 626 patients with identification of risk factors[J].J Med Virel，2000，62（3）：299-307.

[4] 范玲燕，周智.免疫抑制狀態(tài)乙型肝炎病毒的再激活及防治[J].中國實用內(nèi)科雜志，2009，29（1）：83-85.

[5] Chen M H，Hsiao L T，Chiou T J，et al.High prevalence of occult hepatitis B infection in patients with B cell non-Hodgkin’s lymphoma[J].Ann Hematol，2008，87（3）：475-480.

[6] Hui C K，Cheung W W，Zhang H Y，et al.Kinetics and risk of de novo hepatitis B infection in HBsAg-negative patients undergoing cytotoxic chemotherapy[J].Gastroenterology，2006,131（1）:59-68.

[7] Lau G K.Hepatitis B reactivation after chemotherapy：two decades of clinical research[J].Hepatol Int，2008，2（2）：152-162.

[8] Kusumoto S，Tanaka Y，Mizokami M，et al.Reactivation of hepatitis B virus following systemic chemotherapy for malignant lymphoma[J].Int J Hematol,2009,90（1）:13-23.

[9] 陸瑩婷，黃洪暉.非霍奇金淋巴瘤合并乙型肝炎病毒感染經(jīng)化療后肝炎病毒再激活研究進(jìn)展[J].腫瘤，2009,29（2）:191-194.

[10] Rossi G，Pelizzari A，Motta M，et al.Primary prophylaxis with lamivudine of hepatitis B virus reactivation in chronic HbsAg carriers with lymphoid malignancies treated with chemotherapy[J].Br J Haematol，2001，115（1）:58-62.

[11] Lee W C，Wu M J，Cheng C H，et al.Lamivudine is effective for the treatment of reactivation of hepatitis B virus and fulminant hepatic failure in renal transplant recipients[J].Am J Kidney Dis，2001，38（5）:1074-1081.

[12] 劉士敬.乙型肝炎治療特殊情況的處理[J].中國社區(qū)醫(yī)師,2011,35（4）:14.