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    高同型半胱氨酸與帕金森病認(rèn)知功能障礙的關(guān)系及機制

    2013-08-15 00:47:22羅華
    實用心腦肺血管病雜志 2013年4期
    關(guān)鍵詞:認(rèn)知障礙甲基化血癥

    段 盼,羅華

    隨著生活水平和醫(yī)療水平的提高,人類逐漸進入老年化社會,阿爾茨海默病 (AD)隨之增加,成為整個社會及家庭的負(fù)擔(dān)。而帕金森病 (Parkinson disease,PD)是中老年人最常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,除表現(xiàn)為典型的運動系統(tǒng)癥狀外,其非運動系統(tǒng)癥狀認(rèn)知功能障礙近年來的到醫(yī)學(xué)研究者們的廣泛重視,研究發(fā)現(xiàn)80%以上的PD患者有認(rèn)知功能障礙,其中約有30%的患者將最終發(fā)展為PD癡呆,嚴(yán)重影響患者日常生活。近年來,對高同型半胱氨酸 (homocysteine,Hcy)血癥研究表明,高Hcy血癥與腦血管病的發(fā)生和發(fā)展十分密切,也是PD癡呆等潛在的危險因素。因此本文就高Hcy血癥在PD認(rèn)知功能障礙領(lǐng)域的研究進展作一綜述。

    1 基本概念

    1.1 Hcy的基本概念 Hcy是1931年Vicent du Vigneaud首次從膀胱結(jié)石中分離出,它是一種含硫氨基酸,本身不參與蛋白質(zhì)的合成,是蛋氨酸代謝過程中的重要中間產(chǎn)物。1969年Mc-Cully首次發(fā)表文章描述了Hcy尿癥患者的血管病變,提出高水平的Hcy可能是早期血管疾病的原因之一,從而引起人們對Hcy高度重視。甲硫氨酸代謝障礙會導(dǎo)致高Hcy血癥 (Hyperhomocysteinemia),引起甲硫氨酸代謝障礙的原因有遺傳、環(huán)境、營養(yǎng)等因素。近期科學(xué)研究表明,高Hcy血癥不僅是心腦血管病的獨立危險因素,并且對神經(jīng)退行性疾病的臨床癥狀及預(yù)后也有一定的影響[1]。

    1.2 PD認(rèn)知功能障礙的基本概念 PD,是中老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,其發(fā)病機制迄今未明,可能與環(huán)境因素、遺傳、年齡老化有關(guān)。臨床上除出現(xiàn)典型的運動障礙、震顫、強直,還可能出現(xiàn)一些非運動癥狀如認(rèn)知障礙、抑郁及焦慮等。研究表明認(rèn)知功能改變在80%以上的PD患者中都會出現(xiàn),而其中約有30%的患者將最終發(fā)展為PD癡呆 (PDD)[2]。PD認(rèn)知功能的損害形式在各文獻的報道中各有不同,如:記憶障礙、智力障礙、視空間能力障礙、語言障礙等。

    1.3 高Hcy血癥對PD患者認(rèn)知功能障礙的影響 近年來發(fā)現(xiàn),高Hcy血癥與神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān),能促進PD發(fā)生發(fā)展,特別是對PD患者認(rèn)知功能造成損害。高Hcy導(dǎo)致認(rèn)知障礙主要表現(xiàn)在記憶、信息處理速度、非文字記憶及視空間技能等方面,其在注意和執(zhí)行功能障礙方面特別突出,幾乎所有的PDD患者均可發(fā)現(xiàn)。馬愛軍[3]的試驗發(fā)現(xiàn)非癡呆PD患者已存在執(zhí)行功能障礙,主要通過CDT、連線測驗等執(zhí)行功能測試工具檢測且較為敏感,而PDD患者執(zhí)行功能障礙更為明顯。Litvan等[4]人通過CST、CANTAB測試發(fā)現(xiàn)在輕度認(rèn)知障礙的PD患者可出現(xiàn)明顯的執(zhí)行功能障礙。Serretti等[5]通對兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)換酶 (catechol-O-methyltransferase,COMT)的基因檢測發(fā)現(xiàn)COMT基因可通過調(diào)節(jié)前額葉皮層的多巴胺水平,從而影響PD患者的工作記憶和行政運作。Slawek等[6]將試驗分為192例的PD組和184例的年齡、性別相符的正常對照組,將PD組患者通過一系列復(fù)雜的心理測試分為PDD組和非癡呆的PD組,通過對血Hcy濃度、MRI白質(zhì)密度的測定發(fā)現(xiàn)高Hcy、白質(zhì)高信號均是PDD的危險因素,且在PDD組中患者Hcy濃度明顯高于非癡呆的PD組,說明高Hcy是PPD的重要危險因素。因此,為延緩PDD的發(fā)生,應(yīng)該早期診斷和干預(yù)PD的認(rèn)知損害,早期治療高Hcy血癥。

    2 PD患者出現(xiàn)高Hcy的機制

    左旋多巴作為PD患者的治療藥物,其主要代謝途徑是甲基化形成3-O-甲基多巴,S-腺苷甲硫氨酸作為甲基化的供體,在COMT催化下,S-腺苷甲硫氨酸轉(zhuǎn)換為S-腺苷高半胱氨酸,并水解為Hcy,使血漿Hcy水平升高[7]。在維生素B12和葉酸輔助下Hcy再甲基化生成甲硫氨酸;或在維生素B6激活的胱硫醚β合成酶作用下轉(zhuǎn)變成胱硫醚[8],又進一步促進了血漿Hcy水平的增高,形成惡性循環(huán)。以上代謝途徑可看出B族維生素對PD患者應(yīng)用L-Dopa及其Hcy的升高均有影響。Bottiglieri等[9]發(fā)現(xiàn)左旋多巴甲基化依賴通路的新機制可減少PP2A甲基和增加Tau蛋白磷酸化,而兩者的變化都可能損害神經(jīng)元,引起認(rèn)知障礙。Hcy可使氧自由基生成增加,導(dǎo)致體內(nèi)活性氧類物質(zhì)不能及時清除,出現(xiàn)腦組織氧化損傷,黑質(zhì)受損出現(xiàn)運動障礙,震顫等癥狀[10]。

    3 高Hcy血癥導(dǎo)致PD患者認(rèn)知障礙的機制

    研究表明:高Hcy是缺血性腦血管病的獨立危險因素,并可影響患者的認(rèn)知障礙。高Hcy血癥可能通過以下機制導(dǎo)致PD患者認(rèn)知功能障礙。

    3.1 高Hcy血癥與動脈粥樣硬化 (AS)相互促進,導(dǎo)致認(rèn)知障礙或癡呆的發(fā)生 高Hcy血癥可通過以下兩方面促進AS:(1)對內(nèi)皮黏附功能影響:在低濃度的Hcy作用下可誘導(dǎo)單核細(xì)胞分泌具有生物活性的內(nèi)皮細(xì)胞 (endothelia1 cell,EC)白介素-8和單核細(xì)胞趨化蛋白-1,而高Hcy可使單核細(xì)胞與EC內(nèi)皮下積聚黏附增多,促進炎癥的發(fā)生從而促進AS的形成。(2)高Hcy可提高清道夫受體表達(dá)從而提高氧化低密度脂蛋白 (ox-LDL)的濃度,使泡沫細(xì)胞數(shù)量較前明顯增加,促進脂質(zhì)沉積。Thampi等[11]試驗發(fā)現(xiàn)給雌性大鼠高Hcy飲食組比正常飲食組的大鼠主動脈竇和降主動脈脂質(zhì)沉積明顯,通過免疫檢測發(fā)現(xiàn)清道夫受體CD36和LDX-1的表達(dá)增加,而清道夫受體可介導(dǎo)吸收的ox-LDL被巨噬細(xì)胞吞噬形成泡沫細(xì)胞,從而促進動脈粥樣硬化。同時研究發(fā)現(xiàn)高Hcy激活EC是可導(dǎo)致單核細(xì)胞中CD36表達(dá)增加,促進ox-LDL的增加,使泡沫細(xì)胞生成增加,促進AS。

    3.2 高Hcy血癥可促使氧自由基和過氧化氫生成,引起血管EC損傷及腦組織氧化損傷,導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[12]EC在調(diào)節(jié)和維持血管系統(tǒng)的正常功能中起著非常重要作用,高Hcy血癥引起血管EC損傷具體機制如下:(1)血管EC可直接被高Hcy損傷,一方面高Hcy可直接降低細(xì)胞內(nèi)活性氧清除酶的活性[13];另一方面使細(xì)胞內(nèi)活性氧的生成增多從而抑制血管的舒張功能,導(dǎo)致了EC處于一種氧化應(yīng)激的狀態(tài)直接導(dǎo)致EC損傷。(2)高Hcy可導(dǎo)致血管活性物質(zhì)〔如:一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素 (ET)、血管緊張素Ⅱ (AngⅡ)、緩激肽等〕的分泌異常,繼而破壞血管EC。NO可通過以下機制造成血管EC損傷:非對稱性二甲基精氨酸 (ADMA)是內(nèi)皮型NO合酶 (endothelial nitric oxide synthase,eNOS)的內(nèi)源性抑制劑,Selley等[14]用實驗表明大鼠神經(jīng)顆粒細(xì)胞在低Hcy孵育體外培養(yǎng)24h后出現(xiàn)劑量依賴性的ADMA堆積,高Hcy造成NO生成增多,繼而引起血管內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致AS;同時還增加了腦內(nèi)炎性細(xì)胞因子的濃度,對認(rèn)知功能的改變有一定影響。(3)Hcy可增強EC的促凝作用,通過影響一系列凝血和抗凝因子在EC的表達(dá)和活性來實現(xiàn)。Hcy可激活凝血V、Va、Ⅶ和抑制天然抗凝劑,誘導(dǎo)凝血激酶,促進血栓形成[15-16]。kolodziejczk-Czepas等[17]發(fā)現(xiàn)Hcy及其氨基酸 (Met) -tRNA合成酶在編輯或校正過程中形成的Hcy反應(yīng)產(chǎn)物Hcy硫內(nèi)酯(HTL),在體外可誘導(dǎo)尿激酶和鏈激酶的生成,導(dǎo)致纖維蛋白酶原活性降低,抗凝障礙。Malinowska等[18]通過在體外使血小板暴露在不同濃度的Hcy及HTL中,觀察從血小板活化到血小板黏附過程,結(jié)果顯示Hcy和HTL可通過膠原蛋白和纖維蛋白原來改變血小板的黏附作用,且暴露在HTL下的血小板比Hcy中的作用更強。

    同時,人們對氧化損傷和認(rèn)知功能的關(guān)系進行了研究[19],發(fā)現(xiàn)氧化損失在輕度認(rèn)知障礙中發(fā)揮重要作用。在病理狀態(tài)時,體內(nèi)的氧化還原平衡遭到破壞生成多種活性氧分子,產(chǎn)生大量的自由基 (超氧陰離子和羥自由基),超過機體的抗氧化調(diào)節(jié)的限度,從而造成組織細(xì)胞的損傷稱為氧化損傷。Ventura等[20]在老年人中通過對Hcy體內(nèi)超氧負(fù)離子及炎癥因子濃度的測定發(fā)現(xiàn):當(dāng)Hcy濃度 (>20microM)時,是體內(nèi)超氧負(fù)離子濃度的決定性因素,中等量的Hcy和輕度炎癥都可增加NADPH氧化酶的活性,增加氧化應(yīng)激。而Hcy神經(jīng)毒性可能依賴氧化還原狀態(tài)改變而實現(xiàn),Gorgone等[21]通過對Hcy水平、輔酶Q10及MTHFR TT677的檢測發(fā)現(xiàn)高Hcy可促進全身的氧化應(yīng)激,氧化損傷,而輔酶Q10是檢測Hcy神經(jīng)毒性作用的較敏感指標(biāo)之一。大量研究表明,大多數(shù)PDD的患者的病理改變提示大腦皮質(zhì)的膽堿能神經(jīng)元分布減少,皮質(zhì)內(nèi)β淀粉物質(zhì)沉積,并且和認(rèn)知障礙呈正相關(guān)[22-23]。β細(xì)胞淀粉樣肽的毒性作用與氧自由基有關(guān),可能機制是間接增加細(xì)胞內(nèi)活性氧所致,Serretti等試驗發(fā)現(xiàn)COMT阻滯劑可阻止體外β淀粉纖維聚集,從而減輕氧化損傷,減輕認(rèn)知損害。

    3.3 高Hcy可誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡,促進認(rèn)知損害 (1)S-腺苷高半胱氨酸 (S-adenosyl homncysteine,SAH)是一種強效甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑,在甲基化的過程中,在高Hcy情況下,SAH可介導(dǎo)COMT抑制兒茶酚胺類物質(zhì)甲基化,導(dǎo)致血液和組織內(nèi)兒茶酚胺增加,使脈管系統(tǒng)暴露于高兒茶酚胺水平中,血管內(nèi)皮造成慢性損傷累積大量的氧化物質(zhì)如:氧自由基、兒茶酚等,導(dǎo)致腦組織氧化損傷和細(xì)胞內(nèi)皮損傷,促進細(xì)胞的死亡[24]。Kennedy等[25]的研究表明 AD患者的 SAH 水平比正常人高出15%,說明SAH與AD發(fā)病機制相關(guān),且可能是高Hcy血癥出現(xiàn)認(rèn)知障礙的重要突破口。(2)Hcy是一種興奮性氨基酸,能激活N-甲基-D-天門冬氨酸受體 (NMDA),Boldyrev等[26]發(fā)現(xiàn)NMDA無論是在神經(jīng)系統(tǒng)還是其他系統(tǒng)(如免疫細(xì)胞)都是Hcy毒性作用的靶點,其神經(jīng)毒性作用及促進氧化應(yīng)激反應(yīng)都是通過激化NMDA來實現(xiàn)。且Shi等[27]發(fā)現(xiàn)Hcy的神經(jīng)毒性作用可被NMDA受體拮抗劑索阻斷。Boldyrev等[26]用神經(jīng)肽肌肽治療有高Hcy的大鼠發(fā)現(xiàn)可提高大鼠的生存能力及后代的生理功能,推測神經(jīng)肽肌肽對Hcy的毒性作用有抵抗作用。在PD患者中,即使神經(jīng)元短期完全暴露在高濃度Hcy中,可刺激NMDA激活mGluR和蛋白激酶C,細(xì)胞內(nèi)Ca2+生成增加及氧自由基濃度增加促使海馬神經(jīng)元凋亡,患者最終出現(xiàn)認(rèn)知障礙。

    3.4 Hcy可影響神經(jīng)傳導(dǎo)功能 Gortz等[28]實驗發(fā)現(xiàn)Hcy對神經(jīng)傳導(dǎo)的影響主要通過對神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動的抑制來實現(xiàn)。于偉等[29]將20只雄性SD大鼠按體質(zhì)量隨機分為高Hcy飲食模型組和正常對照組,在24周時通過肌電圖儀檢測大鼠尾神經(jīng)運動傳導(dǎo)速度 (MCV)和感覺傳導(dǎo)速度 (SCV),結(jié)果發(fā)現(xiàn)高Hcy組可減慢大鼠的MCV和SCV,影響周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度。

    綜上所述,高Hcy和PD患者認(rèn)知功能障礙關(guān)系密切,可對患者的記憶、視空間及注意、執(zhí)行功能障礙等造成損害。高Hcy通過促進AS的形成;促使氧自由基和過氧化氫生成;激活NMDA;誘導(dǎo)海馬神經(jīng)元凋亡;影響神經(jīng)傳導(dǎo)速度等機制損害PD患者的認(rèn)知功能,目前仍有許多問題及機制尚不明確。因此進一步研究高Hcy與PD患者認(rèn)知障礙關(guān)系及機制具有重要的意義。

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