血管活性物質(zhì)與肝腎綜合征發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

鐘曉琴，周 飛

肝腎綜合征 (hepatorenal syndrome，HRS)是嚴(yán)重肝病時(shí)發(fā)生的一種進(jìn)行性、功能性腎功能不全，病死率高，治療方法有限。HRS的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其顯著特征是內(nèi)臟動(dòng)脈血管擴(kuò)張、外周血管阻力降低和全身動(dòng)脈低血壓，從而引起腎血管收縮、腎臟血流量減少和腎小球?yàn)V過(guò)率降低，腎功能受損。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，多種血管活性物質(zhì)參與這一過(guò)程，進(jìn)一步探討血管活性物質(zhì)與HRS發(fā)病機(jī)制的關(guān)系成為研究熱點(diǎn)，本文就此領(lǐng)域相關(guān)進(jìn)展做一綜述。

1 HRS發(fā)病機(jī)制

HRS發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，近年來(lái)較為流行的機(jī)制有動(dòng)脈擴(kuò)張學(xué)說(shuō)，肝硬化性心肌病、二次打擊學(xué)說(shuō)等。在HRS的研究中，發(fā)現(xiàn)具有重大意義的是內(nèi)臟和周圍血管循環(huán)復(fù)雜的改變，全身循環(huán)系統(tǒng)和腎臟局部縮血管物質(zhì)和舒血管物質(zhì)失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致的腎臟血管的強(qiáng)烈收縮。通常我們認(rèn)為，肝硬化合并腹腔積液的患者存在典型的高動(dòng)力型血液循環(huán)，即外周及內(nèi)臟動(dòng)脈系統(tǒng)的廣泛舒張狀態(tài)，從而造成動(dòng)脈血壓和系統(tǒng)血管阻力的下降，這種血流動(dòng)力學(xué)改變的直接后果就是有效血容量的不足，作為代償，機(jī)體動(dòng)用各種機(jī)制來(lái)糾正這種血流動(dòng)力學(xué)的異常，如各種血管活性因子等。腎臟血管對(duì)這種代償機(jī)制尤為敏感，從而引起腎血管的廣泛收縮和鈉水潴留，引起HRS，而血管活性物質(zhì)目前研究較為廣泛的有一氧化氮 (NO)、ET－1、腫瘤壞死因子等，但它們發(fā)揮作用的效果和機(jī)制尚未完全闡明，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中作用和臨床指導(dǎo)價(jià)值也在不斷探索中［1］。

2 NO的舒血管作用

1987年被證實(shí)血管內(nèi)皮衍生舒張因子 (EDRF)的化學(xué)本質(zhì)為NO，它存在于身體的各種組織中，具有多種生物學(xué)活性。NO由內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞合成，通過(guò)活化血管平滑肌細(xì)胞的鈣離子依賴性鉀通道 (Kca)及第二信使3'5'－環(huán)磷酸鳥苷 (cGMP)，介導(dǎo)血管舒張。NO在不同部位血管床的活性不同，內(nèi)臟、體循環(huán)中NO活性高，可致內(nèi)臟血管舒張，平均動(dòng)脈壓下降;肝內(nèi)NO合成減少，使肝內(nèi)血流阻力上升，加重門脈高壓;腎臟中NO活性高，對(duì)維持腎灌流至關(guān)重要。NO對(duì)腎臟的保護(hù)作用還可能通過(guò)如下機(jī)制:(1)維系血流量，用NO合成酶 (NOS)抑制劑可減少正常鼠的腎血流;(2)肝硬化時(shí)腎臟局部NO產(chǎn)生不足或縮血管物質(zhì)增加;(3)NO具有抑制血小板聚集、改善微循環(huán)的作用。NO由L2精氨酸 (L2arg)和分子氧在NOS的催化下生成。

NOS主要有3種存在形式:神經(jīng)型NOS(nNOS)、內(nèi)皮型NOS(eNOS)和誘生型NOS(iNOS)，近年來(lái)研究具體哪種形式作用于肝硬化門靜脈高壓成為研究熱點(diǎn)。Ferguso等［2］在給予肝硬化患者同時(shí)應(yīng)用選擇性iNOS抑制劑 (1400W)、非選擇性NOS抑制劑 (L－NMMA)和去甲腎上腺素后，發(fā)現(xiàn)1400W可以使患者外周血管產(chǎn)生收縮效應(yīng)，而在健康對(duì)照患者中無(wú)此效應(yīng)，但L－NMMA和去甲腎上腺素在肝硬化患者和健康對(duì)照人群中均可產(chǎn)生血管收縮效應(yīng)，說(shuō)明iNOS在調(diào)節(jié)肝硬化血管阻力方面也起著一定的作用。

到目前為止，NO在HRS的慢性進(jìn)程模型已得到很好的建立和闡述。但尚缺乏內(nèi)源性NO在急性肝腎衰竭模型中的作用的相關(guān)資料。最近，Saracyn等［3］應(yīng)用16只Wistar大鼠和48只SD大鼠進(jìn)行試驗(yàn)。結(jié)果顯示NOS抑制劑能夠顯著地改善Wistar大鼠腎小球?yàn)V過(guò)率 (GRF)，減輕腎功能衰竭的程度。SD大鼠和Wistar大鼠引起繼發(fā)性腎衰竭的過(guò)程并不一樣，應(yīng)用半乳糖苷后，與Wistar大鼠一樣，出現(xiàn)明顯血清膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT)升高，但并未觀察到急性腎衰竭的證據(jù)。提示先天性和遺傳因素不同可能導(dǎo)致發(fā)病過(guò)程的復(fù)雜和多樣性。實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，在肝損害之后，限制內(nèi)源性NOS系統(tǒng)都有助于GFR的改善。而在肝損害之前激活NO系統(tǒng)對(duì)腎功能無(wú)明顯影響。在D－氨基半乳糖 (Ga1N)注射后建立急性肝腎損傷模型，再應(yīng)用NO可能有助于腎功能的改善，該實(shí)驗(yàn)提示NO不僅參與HRS的慢性發(fā)病過(guò)程，可能在其急性損傷中有重要的調(diào)節(jié)作用，而且為研究其作用過(guò)程和特點(diǎn)提供了資料。

3 ET的縮血管作用

ET是縮血管活性最強(qiáng)的多肽物質(zhì)，家族成員有ET－1、ET－2和ET－3，其中ET－1具有強(qiáng)烈的縮血管作用，ET－3可通過(guò)刺激血栓素A2釋放而間接收縮血管。急、慢性肝衰竭常伴內(nèi)毒素血癥，刺激ET－1和ET－3水平升高。研究表明ET含量與肌酐清除率、有效動(dòng)脈血容量和血清鈉水平呈負(fù)相關(guān)，且局部ET－1形成較循環(huán)ET－1升高更重要。

ET－1是一個(gè)強(qiáng)大的縮血管肽與炎癥、增殖、纖維化有關(guān)，密切參與正常生理和病理生理學(xué)。ET－1發(fā)揮多種生物學(xué)效應(yīng)，包括皮質(zhì)和髓質(zhì)血管收縮，腎小球系膜細(xì)胞收縮，刺激細(xì)胞外基質(zhì)生產(chǎn)，并抑制鈉和水的重吸收，而其主要是通過(guò)介導(dǎo)的自分泌/旁分泌方式發(fā)揮作用。越來(lái)越多的證據(jù)表明，ET系統(tǒng)可能參與一系列的腎臟疾病，包括慢性蛋白尿與腎小球和腎小管間質(zhì)纖維化;包括糖尿病和高血壓腎病，腎小球腎炎。此外，ET－1發(fā)揮作用的特點(diǎn)是增加腎血管阻力，包括急性缺血性腎功能衰竭、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑毒性、內(nèi)毒素血癥、HRS。此外，紊亂的ET系統(tǒng)可能參與水鈉潴留，例如充血性心力衰竭、肝硬化。選擇性和非選擇性ET受體拮抗劑已在動(dòng)物模型得到很好的應(yīng)用和闡述。ET(A)和ET(B)可能是腎臟缺血、炎癥和纖維化的關(guān)鍵因素。其中ET(A)主要發(fā)揮血管收縮作用，而雙重ET受體阻滯劑可能優(yōu)于選擇性受體阻斷劑［4］。

目前，關(guān)于ET－1治療HRS的臨床試驗(yàn)還很少。Wong等［5］試圖應(yīng)用ET非選擇性受體拮抗劑替唑生坦治療2型HRS患者，但是該實(shí)驗(yàn)因?yàn)樗幬锏陌踩远崆敖K止。在服藥的6例男性患者中，1例因?yàn)榉幒?h即出現(xiàn)低血壓 (MAP＜70mmHg，1mmHg=0.133kPa)，而4例患者因?yàn)槟I功能下降、尿量減少在服藥4d后停止替唑生坦治療。結(jié)果提示ET－1受體阻斷劑可能加速肝硬化和HRS患者腎功能衰竭，其具體機(jī)制尚不完全清楚。可能因?yàn)镋T系統(tǒng)的復(fù)雜性，可能激活特定的受體才能發(fā)揮作用。

4 腫瘤壞死因子α(TNF－α)的作用

重癥肝病時(shí)患者血中TNF－α水平明顯升高。TNF－α可以增加Ca依賴性與非Ca依賴性蛋白激酶活性，增強(qiáng)血管平滑肌細(xì)胞 (VSMC)收縮;可以活化內(nèi)皮蛋白激酶C(PKC)，抑制eNOS的活性;可以縮短eNOS mRNA的t1/2使內(nèi)皮產(chǎn)生NO減少［6－7］。TNF－α可以增加ET產(chǎn)生，通過(guò)腫瘤壞死因子受體2(TNFR2)和 ET－ETR依賴途徑引起血管收縮［8］。研究表明血清TNF－α水平與血中肌酐、尿素氮水平相關(guān)。

最近，Tahir等［9］對(duì)176例肝硬化腹腔積液患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)觀察，肌酐清除率41～80ml/min，血清肌酐濃度低于1.5mg/dl，且無(wú)腎臟疾病的患者入組，隨機(jī)接受TNF－α阻斷劑己酮可可堿 (1200mg/d)或安慰劑治療。隨訪6個(gè)月，1、3和6個(gè)月時(shí)觀察患者的腎功能變化情況，主要終點(diǎn)是6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)HRS。與安慰劑組比較，己酮可可堿組HRS發(fā)生率明顯降低，而同時(shí)檢測(cè)到發(fā)生HRS的患者血清TNF－α水平顯著升高，血清納、平均動(dòng)脈壓均顯著降低。說(shuō)明阻斷TNF能預(yù)防肝硬化和腹腔積液患者HRS的發(fā)生［10］。目前雖然HRS的治療手段多樣，但哪種治療更有效尚待進(jìn)一步大型臨床試驗(yàn)證實(shí)。應(yīng)用TNF－α阻斷劑和常規(guī)治療對(duì)照，觀察其延緩HRS的作用程度可能有更好的說(shuō)服力。

5 炎癥因子釋放血管活性物質(zhì)

早有試驗(yàn)證實(shí)，多種炎癥因子釋放血管活性物質(zhì)，影響血管舒縮功能，參與HRS的發(fā)生。晚期肝病時(shí)，體內(nèi)內(nèi)毒素血癥發(fā)生率大大增加，內(nèi)毒素可激活單核－吞噬細(xì)胞系統(tǒng)，釋放血管活性物質(zhì)，具有強(qiáng)烈的促腎血管收縮的作用。Yan等［11］探討了HRS大鼠腎熱休克蛋白72(HSP 72)和Toll樣受體4(TLR4)的表達(dá)和作用。通過(guò)對(duì)大鼠膽管結(jié)扎建立膽汁性肝硬化HRS的大鼠模型，分別在1、2、4和6周監(jiān)測(cè)血液腎和肝組織中的的ALT、總膽紅素 (TB)、血尿素氮 (尿素)、肌酐(鉻)等水平，并對(duì)HSP 72和TNF－α進(jìn)行了評(píng)估與酶聯(lián)免疫吸附法 (酶聯(lián)免疫法)。結(jié)果血漿濃度的HSP72表達(dá)與腎臟HSP72基因和蛋白明顯降低 (特別是在4和6周，P＜0.01)，血漿TNF－α水平與腎TLR4(基因和蛋白質(zhì))的表達(dá)均明顯高于假手術(shù)組 (P＜0.01)，說(shuō)明腎HSP 72表達(dá)減少可能有助于激活TLR4從而啟動(dòng)炎癥信號(hào)通路，參與膽汁性肝硬化HRS的發(fā)病。

6 研究前景

綜上所述，多種血管活性物質(zhì)參與HRS發(fā)病，并且多種物質(zhì)相互影響共同發(fā)揮作用。最近的許多基礎(chǔ)和臨床試驗(yàn)從不同方面進(jìn)行了的證實(shí)和更深一步探討。目前，應(yīng)用縮血管藥物如特利加壓素、去甲腎上腺素和奧曲肽等聯(lián)合清蛋白或人工膠體治療Ⅰ型HRS以及探索小劑量多巴胺，米索前列醇的擴(kuò)血管藥物的應(yīng)用價(jià)值，已取得了重大的進(jìn)展［12－13］，但目前臨床用藥選擇仍相對(duì)局限，進(jìn)一步明確血管活性物質(zhì)的作用和機(jī)制，尋找更多的干預(yù)藥物和靶點(diǎn)，與臨床治療HRS密切相關(guān)，值得進(jìn)一步分析和研究。

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