心房纖顫藥物治療的研究進(jìn)展

董玉紅

心房纖顫 (房顫)是目前心血管臨床上最為常見(jiàn)的心律失常，而且發(fā)生率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，隨著近年來(lái)社會(huì)老齡化的加劇，這已經(jīng)成為了不容忽視的一類(lèi)疾病。房顫人群的病死率約是竇性心律人群的2倍且容易引發(fā)其他心腦血管疾病，了解和探索治療房顫的有效藥物是十分必要的。

1 房顫的定義

房顫 (atrial fibrillation)是一種以心房不協(xié)調(diào)活動(dòng)而導(dǎo)致心房機(jī)制功能惡化為特征的室上性心動(dòng)過(guò)速性心律失常。心室律 (率)紊亂、心功能受損和心房附壁血栓形成是房顫患者的主要病理生理特征。

2 房顫的治療目的

轉(zhuǎn)復(fù)并維持竇性心律;不能恢復(fù)并維持竇性心律時(shí)控制心室率;預(yù)防血栓栓塞。

3 房顫的抗心律失常藥物治療

3.1 復(fù)律藥物 藥物復(fù)律是應(yīng)用口服藥物治療達(dá)到恢復(fù)竇性心律的目的。常見(jiàn)的復(fù)律藥物有普羅帕酮、胺碘酮、決奈達(dá)隆等。

3.1.1 普羅帕酮 普羅帕酮 (心律平)為Ⅰc類(lèi)抗心律失常藥，抑制異常的竇房結(jié)，降低浦肯野纖維4相自動(dòng)除極，顯著抑制快反應(yīng)細(xì)胞的0相，使其傳導(dǎo)減慢。因其結(jié)構(gòu)與普萘洛爾(非選擇性β－受體阻滯藥)相似，本藥也具有輕度β－受體阻滯作用。程瑞萍［1］報(bào)道，通過(guò)對(duì)32例房顫患者的治療，證實(shí)在轉(zhuǎn)復(fù)陣發(fā)性房顫的藥物中，靜脈注射普羅帕酮是有效、快速、安全的。頓服負(fù)荷量普羅帕酮被認(rèn)為是具有快速轉(zhuǎn)復(fù)新近發(fā)生的非瓣膜病房顫的有效藥物。頓服法給藥中，需特別注意的是普羅帕酮藥動(dòng)學(xué)的特殊性。其血漿穩(wěn)態(tài)濃度與劑量呈非線(xiàn)性關(guān)系，有時(shí)劑量增加2倍，其有效濃度可增加1l倍，因而導(dǎo)致的中毒病例常有報(bào)道［2］。

3.1.2 胺碘酮 胺碘酮屬Ⅲ類(lèi)抗心律失常藥，具有抗交感神經(jīng)和鈣通道劑拮抗活性，抑制房室傳導(dǎo)，可以有效控制房顫心室率。胺碘酮的t1/2根據(jù)其不同的給藥途徑作用不同存在差異，口服吸收慢，t1/2長(zhǎng)，起效時(shí)間長(zhǎng)，而靜脈給藥5～30min血藥濃度達(dá)高峰，2h后血藥濃度明顯降低。以先靜脈給藥達(dá)治療濃度，靜脈給藥過(guò)程中同時(shí)加服胺碘酮以達(dá)到有效的血藥濃度維持，轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律成功率高，且用時(shí)較短。胺碘酮其用法可給口服200mg，3次/d，每1～2周減量1次，一般能有效轉(zhuǎn)復(fù)［3］。需快速糾正心律失常時(shí)需靜脈給藥。

3.1.3 胺碘酮類(lèi)似物——決奈達(dá)隆 (dronedarone) 決奈達(dá)隆是一種多通道阻滯劑，與胺碘酮一樣，它表現(xiàn)出所有4種Vaughan－Williams分類(lèi)藥物的抗心律失常性。在藥理學(xué)研究中顯示，決奈達(dá)隆的電生理學(xué)和血流動(dòng)力學(xué)特性與胺碘酮相似。2010年ESC房顫治療指南，將決奈達(dá)隆和胺碘酮一并歸為藥物轉(zhuǎn)復(fù)房顫的Ⅰ類(lèi)建議。

3.2 控制心室率的藥物 有資料提示，控制心率可減少患者住院率和病死率。建議應(yīng)用β－受體阻斷藥、非二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑;而洋地黃類(lèi)僅作為第二線(xiàn)藥物應(yīng)用［4］。

3.2.1 β－受體阻斷藥 AFFIRM試驗(yàn)中證實(shí)其是房顫時(shí)控制心室率最有效的藥物［5］。β－受體阻滯劑屬于Ⅱ類(lèi)抗心律失常，有負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用，能延長(zhǎng)有效不應(yīng)期。β－受體阻斷藥可以減慢患者靜息時(shí)心室率，評(píng)估的藥物中，納多洛爾和阿替洛爾最有效。

3.2.2 非二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗藥 非二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗藥維拉帕米和地爾硫常用于房顫的治療，是僅有的可以提高生活質(zhì)量和運(yùn)動(dòng)耐量的藥物。它通過(guò)阻斷鈣離子通道而減慢房室傳導(dǎo)，減慢心室率，不但對(duì)睡眠或靜息狀態(tài)，而且對(duì)運(yùn)動(dòng)時(shí)的房顫均可有效控制心室率。對(duì)支氣管痙攣或慢性阻塞性肺疾病患者，維拉帕米和地爾硫比β－受體阻滯劑更適合長(zhǎng)期應(yīng)用。

3.2.3 洋地黃類(lèi)藥物 主要為地高辛，口服控制靜息時(shí)心室率是有效的，特別適合心力衰竭、左室功能異?；虿荒芑顒?dòng)的患者。因?yàn)檠蟮攸S的治療劑量和中毒劑量較接近［6］，容易發(fā)生中毒反應(yīng)。

4 非抗心律失常藥物治療

隨著對(duì)房顫的發(fā)生機(jī)制的不斷認(rèn)識(shí)，除了常規(guī)抗心律失常藥物治療外，新的藥物治療干預(yù)措施逐漸受到關(guān)注。

4.1 腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng) (RAAS)調(diào)控藥物結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)是房顫的主要病理生理學(xué)特征，房顫時(shí)RAAS明顯激活，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性增加，Ⅰ型血管緊張素Ⅱ受體 (ARB)密度增高，刺激心臟成纖維細(xì)胞增殖，導(dǎo)致左房壓力增加，引起結(jié)構(gòu)重構(gòu)。血管緊張素 (AngⅡ)及其受體具有的離子通道調(diào)節(jié)作用，而離子通道的改變正是誘發(fā)“電重構(gòu)”的重要物質(zhì)基礎(chǔ)之一。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑可降低房顫發(fā)生率。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑通過(guò)降低心房壓力，減少房性期前收縮發(fā)生率，減少心肌纖維化，并且減少?gòu)?fù)律治療后房顫復(fù)發(fā)率，可以提高房顫患者竇性心律的維持率。

4.2 醛固酮受體拮抗劑 裴德安等［7］對(duì)25例人工心臟瓣膜置換術(shù)的風(fēng)濕性心臟瓣膜病患者行經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖檢查并用放射免疫法測(cè)定心房組織醛固酮水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，房顫時(shí)心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)與其組織醛固酮水平增加有關(guān)，醛固酮受體拮抗劑在阻止房顫心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)進(jìn)程上可能發(fā)揮防治作用。

4.3 羥甲基戊二酸單酰 (HMG)輔酶A還原酶抑制劑 (他汀類(lèi)藥物) 此類(lèi)藥物可以降低直流電復(fù)律后房顫的復(fù)發(fā)率，且不影響除顫閾值。經(jīng)研究他汀類(lèi)藥物可以通過(guò)抗炎作用機(jī)制減少房顫的發(fā)生［8］。

4.4 門(mén)冬氨酸鉀鎂 其抗心律失常的機(jī)制可能與其增加機(jī)體的血鉀和血鎂的濃度有關(guān)。

5 房顫的抗凝治療

2010年ESC房顫治療指南推薦，除低?；颊?(孤立性房顫、年齡＜65歲)或存在抗凝治療的禁忌證，所有房顫患者應(yīng)接受抗凝治療。常用抗凝藥物主要為:阿司匹林、氯吡格雷和華法林。

5.1 阿司匹林 目前臨床上已經(jīng)不再采用75mg/d的劑量來(lái)使用阿司匹林，有文獻(xiàn)指出阿司匹林預(yù)防血栓形成的作用和劑量密切相關(guān)，而75mg/d的劑量已經(jīng)不能很好地達(dá)到預(yù)防血栓的效果，目前臨床推薦劑量為325mg/d［9］。

5.2 氯吡格雷 氯吡格雷是一種血小板聚集抑制劑，選擇性地抑制二磷酸腺苷 (ADP)與它的血小板受體的結(jié)合及繼發(fā)的ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物的活化，因此可抑制血小板聚集。氯吡格雷還能阻斷其他激動(dòng)劑通過(guò)釋放ADP引起血小板聚集。CAPRIE研究證明氯吡格雷效果優(yōu)于阿司匹林，它可用于阿司匹林過(guò)敏和不能耐受阿司匹林不良反應(yīng)者。

5.3 華法林 華法林是香豆素類(lèi)藥物，是口服抗凝藥物的一種，在臨床上主要應(yīng)用于血栓的預(yù)防和治療，它能夠有效地抑制細(xì)胞色素P450(CYP)的代謝，同樣地抑制CYP活性的藥物能夠延長(zhǎng)華法林的t1/2，提高藥效，反之亦然。多項(xiàng)研究顯示中國(guó)房顫患者的華法林應(yīng)用率僅為1.7%［10－13］。因此，我國(guó)有抗凝適應(yīng)證患者的華法林應(yīng)用嚴(yán)重不足。

5.4 直接凝血酶抑制劑——達(dá)比加群酯 達(dá)比加群酯是最前沿的新一代口服抗凝藥物/直接凝血酶抑制劑 (DTIs)［14－15］。直接凝血酶抑制劑通過(guò)特異性阻滯凝血酶 (游離型和結(jié)合型)活性而發(fā)揮強(qiáng)大抗凝療效，凝血酶是血栓形成過(guò)程中的具有核心作用的酶。與作用于不同凝血因子的維生素K拮抗劑不同，達(dá)比加群酯可提供有效的、可預(yù)測(cè)的、穩(wěn)定的抗凝效果，同時(shí)較少發(fā)生藥物相互作用，無(wú)藥物食物相互作用，無(wú)需常規(guī)進(jìn)行凝血功能監(jiān)測(cè)或劑量調(diào)整。

綜上所述，房顫是目前心血管科臨床上常見(jiàn)的病癥之一，在治療方面的多樣性雖然給臨床提供了更多的選擇途徑，但是也說(shuō)明了目前臨床上并無(wú)顯著而明確的治療方法的現(xiàn)狀。但是我們相信，隨著我們對(duì)于房顫的認(rèn)識(shí)的不斷加深和研究的進(jìn)展，新型的藥物會(huì)應(yīng)運(yùn)而生，為房顫的治療提供新的契機(jī)。

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