Cavins:胞膜窖相關蛋白新視野

史丹，劉艷，廉馨，鄒偉,2

1 遼寧師范大學生命科學學院，遼寧大連 116081

2 遼寧省生物技術與分子藥物研發(fā)重點實驗室，遼寧大連 116081

自1953年發(fā)現(xiàn)caveolae 以來，其特殊結構和功能引起了人們極大的興趣。Caveolae 是細胞質膜內(nèi)陷形成的直徑為50～100 nm ?形狀的結構，作為質膜上一種特殊形式的脂筏，其通過集中或分離受體和信號轉導中間傳遞分子來調(diào)節(jié)細胞信號轉導，并為一些激酶和磷酸酶調(diào)節(jié)其下游的信號分子提供微環(huán)境。Caveolae 失去功能會導致血脂異常、肌肉萎縮、癌癥、糖尿病以及心血管疾病等[1]。1992年，Glenney 等首次發(fā)現(xiàn)并克隆出caveolae 的第一個標志性蛋白Caveolin/VIP21(Caveolin-1/Cav-1)。哺乳動物Caveolins 蛋白家族 Caveolin-1/(Cav-1)、Caveolin-2/(Cav-2)和 Caveolin-3/(Cav-3)是分子量為18～24 kDa 的膜蛋白，其含有類似的N 末端和 C 末端結構，并通過腳手架(Caveolin scaffolding domain，CSD)結構域實現(xiàn)蛋白與蛋白之間的相互作用。在大多數(shù)的細胞以及心血管系統(tǒng)所有的細胞中均有Cav-1和Cav-2的表達，而Cav-3主要存在于心肌和骨骼肌細胞中[2-4]，并在肌肉特異性激酶信號通路中發(fā)揮重要作用[5]。

Cavin-1又稱為PTRF (Polymerase transcript release factor,PTRF)，最初被定義為聚合酶Ⅰ轉錄釋放因子。RNA 聚合酶Ⅰ終止轉錄涉及終止轉錄復合物的延伸及轉錄復合物從模板上釋放下來兩個過程。而已終止的復合物的解離需要一種細胞因子的參與，即PTRF[6-7]。PTRF 作為轉錄釋放因子的功能已被大家所熟知。

然而，Hill 等和Liu 等[8-9]在2008年研究發(fā)現(xiàn)，caveolae 的形成同時需要另一類蛋白Cavins蛋白，特別是之前報道的PTRF 的參與，其功能主要是作為支架蛋白同時能夠調(diào)節(jié)caveolae 的結構和功能。隨著Caveolins 和Cavins 研究的逐漸深入，caveolae 的功能及其機制得到更深入的了解。文中將就近年來國內(nèi)外caveolae 相關蛋白Caveolins 和Cavins 的研究進展以及兩者之間相互作用關系進行綜述。

1 Cavins 與caveolae

2001年，Vinten 等[10]利用免疫金標記技術發(fā)現(xiàn)，在大鼠脂肪細胞的caveolae 中存在一種含量豐富的、分子量為60 kDa 的蛋白，這種蛋白并不受胰島素刺激的影響。直至2008年，Hill 等和Liu等[8-9]將其定義為caveolae 相關蛋白——Cavins 蛋白。Cavins 蛋白家族包括Cavin-1(Polymerase transcript release factor,PTRF)、Cavin-2(Serum deprivation protein response,SDPR)、Cavin-3(Serum deprivation response-related gene product that binds to c-kinase,SRBC)和Cavin-4(Musclerestricted coiled-coil protein,MURC)。所有的Cavins 都能與磷脂酰乙醇胺結合，并且通過亮氨酸拉鏈狀的結構實現(xiàn)蛋白與蛋白之間的相互作用[11]。

在哺乳動物中，基因敲除cavin-1會降低caveolae 的密度。cavin-1基因敲除的細胞中Caveolins 蛋白仍然留在質膜上，但是顯示出其側向移動增加并加速溶酶體降解。Caveolae 的形成需要Cavin-1的參與，使移動的Caveolins蛋白進入固定的caveolae 中?；虺聊琧avin-1會破壞caveolae 的結構[8-9]。Liu 等[9]利用小RNA干擾的方法研究發(fā)現(xiàn)，在HEK293-Cav-1細胞中過表達Cavin-1以及在脂肪細胞中敲除cavin-1能夠分別提高和降低Cav-1的表達水平；在體外培養(yǎng)的細胞中過表達Cavin-1能引起Cav-1的表達水平升高；基因敲除cavin-1降低Cav-1的表達水平[12]。

Cavins 蛋白家族的其他成員在調(diào)節(jié)caveolae 的形成、大小以及動力學特征中同樣發(fā)揮重要作用[13-15]。Cavin-1和Cav-1的穩(wěn)定表達需要Cavin-2的參與，Cavin-1與Cav-1的相互作用可能是通過Cavin-2實現(xiàn)的。Hansen 等[13]利用免疫共沉淀的方法發(fā)現(xiàn)，在體內(nèi)Cavin-1直接與Cavin-2相互作用并與Cav-1一起形成復合物，從而穩(wěn)定caveolae 的結構。過表達Cavin-2將誘導caveolae 發(fā)生形變，促使細胞膜卷曲。Cavin-3在心肌細胞中高表達，在肝臟及腦等其他caveolae 蛋白表達水平較低的細胞中也均有表達。Cavin-4主要在肌細胞中表達較多，在人類肌肉疾病中Cav-3功能紊亂，同時Cavin-4的分布也受到干擾，使Cavin-4作為caveolae 蛋白成為新的肌肉疾病的指示者[15]。

2 Caveolins 與caveolae

內(nèi)皮細胞一氧化氮合成酶(eNOS)是存在于質膜caveolae 上的一個非受體蛋白，能夠直接與CSD 相互作用[11]。相關研究顯示，Cav-1對 eNOS 的活性具有負調(diào)控作用：Cav-1和caveolae 的缺失會導致eNOS 的活性增強，NO釋放量增加；Cav-1與eNOS 相互作用抑制eNOS的活性，減少NO 的產(chǎn)生[11,16]。事實上一些研究報道用在體Cav-1基因敲除或siRNA 干擾的方法證實，缺失或減少Cav-1能夠增加白蛋白或其他大分子的運輸；而用eNOS 的抑制劑處理Cav-1基因敲除的小鼠能夠降低由于Cav-1缺失對大分子運輸增加的效應，說明Cav-1可能是通過調(diào)節(jié)eNOS 的活性來控制大分子的運輸[16]。Cav-1的表達與血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)的表達呈正相關[17]。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細胞生長因子受體-2(VEGFR-2)存在于caveolae 中，Cav-1能夠減少VEGF 刺激導致的血管再生，表明Cav-1參與血管再生的調(diào)節(jié)[18]。骨骼肌細胞中Cav-1的表達同樣也是肌肉再生的標志[19]。

Cav-1參與多種疾病相關信號通路的調(diào)節(jié)。環(huán)氧化酶(Cox-2)是炎癥反應信號通路的中間傳遞分子，最近的研究結果顯示，內(nèi)質網(wǎng)中的Cav-1與Cox-2結合并加速其降解[20]；Caveolae通過其介導的水閘蛋白-5和咬合蛋白的內(nèi)化作用參與腦內(nèi)皮細胞障礙性功能紊亂，導致其通透性增加[21]；Cav-1的缺失通過調(diào)節(jié)血管緊張素TGF-β信號通路促進肺的纖維化[22]；在鼠或人體內(nèi)Cav-1缺失同樣會導致脂質失調(diào)，包括一些脂肪代謝障礙等疾病[23]。

與正常細胞相比，大多數(shù)癌細胞中Cav-1表達下調(diào)或缺失，且與腫瘤細胞的轉移潛能呈負相關，這表明 Cav-1可能是腫瘤的抑制因子[24-25]。Cav-1的缺失在正常的成纖維細胞向與癌癥相關的成纖維細胞轉化的過程中也發(fā)揮重要作用[26]。本實驗室前期研究結果表明，在人乳腺上皮細胞MCF10A 中基因沉默Cav-1會增加細胞周期相關蛋白Cyclin D1的表達，加速細胞周期從G1期向S 期轉化，表明Cav-1表達下調(diào)可以改變哺乳動物的細胞周期進程[27]。Cav-1與乳腺的發(fā)育、乳腺細胞的轉化和乳腺癌的發(fā)生也密切相關，Cav-1可通過與雌激素受體相互作用抑制與增殖相關的信號通路從而控制乳腺細胞的轉化[28-30]。此外，Cav-1也參與腫瘤細胞自噬的調(diào)節(jié)[31]。需要指出的是Cav-1也可能扮演腫瘤促進因子的角色。在膀胱癌[32]以及前列腺癌[33]等癌癥中，Cav-1促進細胞增殖和侵潤。

3 Cavins 和Caveolins 的相互作用

3.1 Cavins 和 Caveolins 共同參與維持caveolae 的結構

Cavins 是另外一類含量豐富的caveolae 蛋白家族，協(xié)助Cav-1、Cav-2形成caveolae 并維持其結構的穩(wěn)定性[34]。Cavin-1與Cavin-2同時參與調(diào)整 caveolae 的形成。Cavin-1會抑制caveolae 膜管的形成，而 Cavin-2會擴大caveolae，通過促進和抑制膜的形變，兩者共同調(diào)整caveolae 的形成[35]。此外，Breen 等[36]研究發(fā)現(xiàn)，在3T3-L1脂肪細胞中，當膽固醇耗盡時，Cavin-2發(fā)生快速降解，Cavin-1從質膜向胞漿移動，并導致caveolae 結構的消失。恢復質膜中Cavin-2的表達同時需要Cavin-1參與重新形成caveolae 結構，表明Cavin-2與Cavin-1共同參與維持 caveolae 結構的穩(wěn)定性。缺乏Cavin-1并不影響與其相結合的Cav-1和Cav-3的豐富度，然而在肥厚性幽門狹窄病人的成纖維細胞中，Cav-1不能定位于細胞表面，用電子顯微鏡研究發(fā)現(xiàn)caveolae 減少，剩余不到原來的3%；利用原子力顯微鏡結合熒光顯像技術證實 caveolae 的確缺失，轉染全長 cavin-1后caveolae 得到恢復[37]。另外，Liu 等[9]研究發(fā)現(xiàn)破壞細胞骨架會減少Cavins 的表達，但并不影響Cav-1的數(shù)量，因此推測Cavins 可能是通過細胞骨架來穩(wěn)定caveolae 結構。

3.2 Cavins 與Caveolins 相互作用調(diào)節(jié)細胞功能

新近研究表明，Cavins 同樣參與細胞多種功能的調(diào)節(jié)。Cavins 蛋白家族在不同的組織中表達水平不同，提示不同形式的Cavins 復合物的存在決定了不同組織和細胞之間caveolae 功能的差異性[38]。但這一假設目前仍缺少直接的證據(jù)。

3.2.1 Cavins 與Caveolins 相互作用調(diào)節(jié)細胞增殖與衰老

Hill 等[39]在多種細胞中通過選擇性地操縱Cavin-1和Cav-1的表達，發(fā)現(xiàn)其共同參與調(diào)節(jié)細胞的增殖和轉移，且這種調(diào)節(jié)功能依賴于caveolae結構。cavin-1基因沉默將提高內(nèi)皮細胞中基本NO 的釋放量，阻止體內(nèi)內(nèi)皮細胞的增殖、遷移以及胚胎細胞的形態(tài)發(fā)生。其可能的原因是cavin-1基因沉默解除了Cav-1對eNOS 的抑制作用；同樣，在體外Cavin-1表達降低導致內(nèi)皮細胞增殖、遷移、管狀形成等血管生成表型的降低，而Cav-1的缺失同樣能夠刺激或者抑制血管生成[34]。因此，這一發(fā)現(xiàn)可能反映了Cavin-1對Cav-1的作用。另有研究顯示Cavin-1參與調(diào)節(jié)細胞衰老。2011年，Bai 等[40]研究發(fā)現(xiàn)在衰老的人成纖維細胞中Cavin-1表達增加，過表達Cavin-1能夠誘導細胞衰老。幾乎在同時，Daniela 等[41]研究發(fā)現(xiàn)用shRNA 的方法下調(diào)Cavin-1的表達能夠抑制氧化應激誘導的早期衰老；另外，在受到氧化應激后，Mdm2與P53發(fā)生解離，Mdm2定位到細胞膜上激活P53/P21信號通路這一過程中，同樣需要Cavin-1的參與。

3.2.2 Cavins 與Caveolins 相互作用調(diào)節(jié)脂肪代謝

Cav-1基因突變將導致Ⅲ型先天脂肪代謝障礙。Kim 等[42]研究發(fā)現(xiàn)Cav-1缺失的病人顯示出身材矮小、低鈣血癥以及維生素D 抵抗等特征。最近研究發(fā)現(xiàn)存在另外一種Ⅳ型先天脂肪代謝障礙，是由于位于染色體17q21位點的PTRF 的突變導致的[43]。cavin-1基因敲除的小鼠具有存活力和正常的體重，但是甘油三酯的量高于正常水平，脂肪組織塊顯著減少，葡萄糖耐受性不良以及高胰島素血癥，呈現(xiàn)出脂質營養(yǎng)不良性糖尿病的表型[44]。

3.2.3 Cavins、Caveolins 與癌癥

Cav-1促進胰腺癌細胞的侵襲作用依賴于Cavin-1，基因沉默cavin-1會抑制胰腺癌細胞的侵襲、轉移[45]。Yi 等[46]利用脂筏特異性染色等方法研究發(fā)現(xiàn)，敲低cavin-1會導致多藥耐藥的人乳腺癌MCF7細胞質膜上脂筏結構減少，且耐藥性降低，表明癌細胞的多藥耐藥性可能是通過脂筏中的Cavin-1實現(xiàn)的。最近發(fā)現(xiàn)Angelo等[47]研究發(fā)現(xiàn)在正常的肺上皮細胞和非小細胞性肺癌細胞中，Cavin-1的表達存在很大差異。因此，Cavin-1有可能成為非小細胞性肺癌細胞潛在的生物標志和治療靶點。在人類多種癌細胞中Cav-1發(fā)生突變或缺失，最近的研究顯示，部分乳腺癌及其他類型的癌細胞中同樣存在Cavin-3活性喪失的現(xiàn)象[48]。Bai 等[49]研究發(fā)現(xiàn)在乳腺癌細胞系以及乳腺腫瘤中Cavins 蛋白家族Cavin-1、Cavin-2、Cavin-3均表達下調(diào)，因此Cavins 蛋白家族將有可能成為乳腺癌發(fā)展進程的指示者。

4 展望

Caveolae 中含有大量的調(diào)節(jié)細胞的信號分子，Caveolins 作為其標志蛋白，參與細胞多種生命過程的調(diào)節(jié)。近年來越來越多的研究開始關注caveolae、Caveolins、Cavins 在生理以及病理狀態(tài)下對細胞的調(diào)節(jié)功能，Cavins 的這一發(fā)現(xiàn)使我們對caveolae 的功能有了進一步的認識。Caveolins 不僅參與調(diào)節(jié)caveolae 的相關功能，有相關文獻顯示其在獨立于caveolae 功能外也發(fā)揮重要作用。同樣的，Cavins 除與Caveolins 相互作用外也有其獨立的功能[11]。這需要更精細的方法和更深入的研究來揭示其新功能，從而為某些疾病的研究及其臨床治療提供新策略。

[1]Frank PG,Pavlides S,Cheung MW,et al.Role of caveolin-1 in the regulation of lipoprotein metabolism.Am J Physiol Cell Physiol,2008,295(1):C242–248.

[2]Couet J,Belanger MM,Roussel E,et al.Cell biology of caveolae and caveolin.Adv Drug Deliv Rev,2001,49(3):223–235.

[3]Gratton JP,Bernatchez P,Sessa WC.Caveolae and caveolins in the cardiovascular system.Circ Res,2004,94(11):1408–1417.

[4]Cohen AW,Hnasko R,Schubert W,et al.Role of caveolae and caveolins in health and disease.Physiol Rev,2004,84(4):1341–1379.

[5]Hezel M,de Groat WC,Galbiati F.Caveolin-3 promotes nicotinic acetylcholine receptor clustering and regulates neuromuscular junction activity.Mol Biol Cell,2010,21(2):302–310.

[6]Jansa P,Mason SW,Hoffmann-Rohrer U,et al.Cloning and functional characterization of PTRF,a novel protein which induces dissociation of paused ternary transcription complexes.EMBO J,1998,17(10):2855–2864.

[7]Mason SW,Sander EE,Grummt I.Identification of a transcript release activity acting on ternary transcription complexes containing murine RNA polymerase I.EMBO J,1997,16(1):163–172.

[8]Hill MM,Bastiani M,Luetterforst R,et al.PTRF-Cavin,a conserved cytoplasmic protein required for caveola formation and function.Cell,2008,132(1):113–124.

[9]Liu L,Pilch PF.A critical role of cavin (polymerase I and transcript release factor) in caveolae formation and organization.J Biol Chem,2008,283(7):4314–4322.

[10]Vinten J,Voldstedlund M,Clausen H,et al.A 60-kDa protein abundant in adipocyte caveolae.Cell Tissue Res,2001,305(1):99–106.

[11]Chidlow JH Jr,Sessa WC.Caveolae,caveolins,and cavins:complex control of cellular signalling and inflammation.Cardiovasc Res,2010,86(2):219–225.

[12]Sáinz-Jaspeado M,Martin-Liberal J,Lagares-Tena L,et al.Caveolin-1 in sarcomas:friend or foe? Oncotarget,2011,2(4):305–312.

[13]Hansen CG,Bright NA,Howard G,et al.SDPR induces membrane curvature and functions in the formation of caveolae.Nat Cell Biol,2009,11(7):807–814.

[14]McMahon KA,Zajicek H,Li WP,et al.SRBC/cavin-3 is a caveolin adapter protein that regulates caveolae function.EMBO J,2009,28(8):1001–1015.

[15]Bastiani M,Liu L,Hill MM,et al.MURC/Cavin-4 and cavin family members form tissue-specific caveolar complexes.J Cell Biol,2009,185(7):1259–1273.

[16]Sowa G.Caveolae,caveolins,cavins,and endothelial cell function:new insights.Front Physiol,2012,2:120.

[17]Zhang ZB,Cai L,Zheng SG,et al.Overexpression of caveolin-1 in hepatocellular carcinoma with metastasis and worse prognosis:correlation with vascular endothelial growth factor,microvessel density and unpaired artery.Pathol Oncol Res,2009,15(3):495–502.

[18]Sonveaux P,Martinive P,DeWever J,et al.Caveolin-1 expression is critical for vascular endothelial growth factor-induced ischemic hindlimb collateralization and nitric oxide-mediated angiogenesis.Circ Res,2004,95(2):154–161.

[19]Kunert-Keil C,Gredes T,Lucke S,et al.Caveolin-1,caveolin-3 and VEGF expression in the masticatory muscles of mdx mice.Folia Histochem Cytobiol,2011,49(2):291–298.

[20]Chen SF,Liou JY,Huang TY,et al.Caveolin-1 facilitates cyclooxygenase-2 protein degradation.J Cell Biochem,2010,109(2):356–362.

[21]Stamatovic SM,Keep RF,Wang MM,et al.Caveolae-mediated internalization of occludin and claudin-5 during CCL2-induced tight junction remodeling in brain endothelial cells.J Biol Chem,2009,284(28):19053–19066.

[22]Wang XM,Zhang Y,Kim HP,et al.Caveolin-1:a critical regulator of lung fibrosis in idiopathic pulmonary fibrosis.J Exp Med,2006,203(13):2895–2906.

[23]Garg A,Agarwal AK.Caveolin-1:a new locus for human lipodystrophy.J Clin Endocrinol Metab,2008,93(4):1183–1185.

[24]Engelman JA,Zhang XL,Galbiati F,et al.Chromosomal localization,genomic organization,and developmental expression of the murine caveolin gene family (Cav-1,-2,and -3).Cav-1 and Cav-2 genes map to a known tumor suppressor locus (6-A2/7q31).FEBS Lett,1998,429(3):330–336.

[25]Williams TM,Lisanti MP.Caveolin-1 in oncogenic transformation,cancer,and metastasis.Am J Physiol Cell Physiol,2005,288(3):C494–506.

[26]Martinez-Outschoorn UE,Pavlides S,Whitaker-Menezes D,et al.Tumor cells induce the cancer associated fibroblast phenotype via caveolin-1 degradation:implications for breast cancer and DCIS therapy with autophagy inhibitors.Cell Cycle,2010,9(12):2423–2433.

[27]Wang X,Feng S,Zhang H,et al.RNA inference-mediated caveolin-1 down-regulation decrease estrogen receptor alpha (ERα) signaling in human mammary epithelial cells.Mol Biol Rep,2011,38(2):761–768.

[28]Zhang H,Zou W.Caveolin-1 and breast cancer.Chin J Biochem Mol Biol,2007,23(1):20–26(in Chinese).張洪,鄒偉.窖蛋白與乳腺癌.中國生物化學與分子生物學報,2007,23(1):20–26.

[29]Wang Y,Feng S,Zou W.Caveolin-1,MMP-2 in the invasion and metastasis of breast cancer.Chin J Biochem Mol Biol,2010,26(4):311–314(in Chinese).王洋,封爽,鄒偉.窖蛋白-1基質金屬蛋白酶-2與乳腺腫瘤的侵襲和轉移.中國生物化學與分子生物學報,2010,26(4):311–314.

[30]Feng S,Wang Y,Wang X,et al.Caveolin-1 gene silencing promotes the activation of PI3K/AKT dependent on Eralpha36 and the transformation of MCF10ACE.Sci China Life Sci,2010,53(5):598–605.

[31]Liu Y,Wang Y,Shi D,et al.Autophagy and caveolin-1 in cancer:a review.Chin J Biotech,2012,28(8):912–917(in Chinese).劉艷,王洋,史丹,等.腫瘤細胞的自噬和窖蛋白-1.生物工程學報,2012,28(8):912–917.

[32]Fong A,Garcia E,Gwynn L,et al.Expression of caveolin-1 and caveolin-2 in urothelial carcinoma of the urinary bladder correlates with tumor grade and squamous differentiation.Am J Clin Pathol,2003,120(1):93–100.

[33]Li L,Yang G,Ebara S,et al.Caveolin-1 mediates testosterone-stimulated survival/clonal growth and promotes metastatic activities in prostate cancer cells.Cancer Res,2001,61(11):4386–4392.

[34]Dávalos A,Fernández-Hernando C,Sowa G,et al.Quantitative proteomics of caveolin-1-regulated proteins:characterization of polymerase i and transcript release factor/CAVIN-1 IN endothelial cells.Mol Cell Proteomics,2010,9(10):2109–2124.

[35]Verma P,Ostermeyer-Fay AG,Brown DA.Caveolin-1 induces formation of membrane tubules that sense actomyosin tension and are inhibited by polymerase I and transcript release factor/cavin-1.Mol Biol Cell,2010,21(13):2226–2240.

[36]Breen MR,Camps M,Carvalho-Simoes F,et al.Cholesterol depletion in adipocytes causes caveolae collapse concomitant with proteosomal degradation of cavin-2 in a switch-like fashion.PLoS ONE,2012,7(4):e34516.

[37]Rajab A,Straub V,McCann LJ,et al.Fatal cardiac arrhythmia and long-QT syndrome in a new form of congenital generalized lipodystrophy with muscle rippling(CGL4)due to PTRF-CAVIN mutations.PLoS Genet,2010,6(3):e1000874.

[38]Hansen CG,Nichols BJ.Exploring the caves:cavins,caveolins and caveolae.Trends Cell Biol,2010,20(4):177–186.

[39]Hill MM,Daud NH,Aung CS,et al.Co-regulation of cell polarization and migration by caveolar proteins PTRF/Cavin-1 and caveolin-1.PLoS ONE,2012,7(8):e43041.

[40]Bai L,Deng X,Li J,et al.Regulation of cellular senescence by the essential caveolar component PTRF/Cavin-1.Cell Res,2011,21(7):1088–1101.

[41]Volonte D,Galbiati F.Polymerase I and transcript release factor (PTRF)/cavin-1 is a novel regulator of stress-induced premature senescence.J Biol Chem,2011,286(33):28657–28661.

[42]Kim CA,Delépine M,Boutet E,et al:Association of a homozygous nonsense caveolin-1 mutation with Berardinelli-Seip congenital lipodystrophy.J Clin Endocrinol Metab,2008,93(4):1129–1134.

[43]Hayashi YK,Matsuda C,Ogawa M,et al:human PTRF mutations cause secondary deficiency of caveolins resulting in muscular dystrophy with generalized lipodystrophy.J Clin Invest,2009,119(9):2623–2633.

[44]Liu L,Brown D,McKee M,et al.Deletion of Cavin/PTRF causes global loss of caveolae,dyslipidemia,and glucose intolerance.Cell Metab,2008,8(4):310–317.

[45]Liu L,Xu HX,Wang WQ,et al.Cavin-1 is essential for the tumor-promoting effect of caveolin-1 and enhances its prognostic potency in pancreatic cancer.Oncogene,2013,doi:10.1038/onc.2013.223.

[46]Yi JS,Mun DG,Lee H,et al.PTRF/cavin-1 is essential for multidrug resistance in cancer cells.J Proteome Res,2013,12(2):605–614.

[47]Gámez-Pozo A,Sánchez-Navarro I,Calvo E,et al.PTRF/cavin-1 and MIF proteins are identified as non-small cell lung cancer biomarkers by label-free proteomics.PLoS ONE,2012,7(3):e33752.

[48]Lee JH,Byun DS,Lee MG,et al.Frequent epigenetic inactivation of hSRBC in gastric cancer and its implication in attenuated p53 response to stresses.Int J Cancer,2008,122(7):1573–1584.

[49]Bai L,Deng X,Li Q,et al.Down-regulation of the cavin family proteins in breast cancer.J Cell Biochem,2012,113(1):322–328.