藥物慢性濫用產生的注意功能缺陷

李景業(yè) 鄭志軍 羅艷琳

(1.首都醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院09級七年制臨床專業(yè)，北京100069;2.上海市強制戒毒所，上海200439;3.首都醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院神經生物學系，北京100069)

醫(yī)療用途的鴉片類藥物和神經運動興奮劑的使用存在著濫用與成癮的風險，已成為當今社會的嚴重健康問題之一。藥物濫用對健康的負面影響除成癮外，還包括一系列的精神病學體征及合并癥，如神經毒性、快感缺乏、抑郁和認知等問題［1－2］。目前已有研究［3］顯示藥物濫用對認知功能的影響主要在工作記憶方面，同時對注意功能也有不同程度的影響。因此，有必要對慢性藥物濫用者的注意功能損傷進行研究與討論，以指導藥物濫用的戒斷與治療。本文就常用的注意測試任務和不同種類藥物的濫用對注意功能產生的行為學影響綜述如下。

1 常用的注意測試任務

注意(attention)是心理活動或意識對一定對象的指向和集中。根據其基本特性可以將注意分為選擇性注意、持續(xù)性注意和分配性注意［4］。

選擇性注意進行測試常用任務如下:Oddball范式常常通過受試者的聽覺或視覺通道隨機呈現(xiàn)出現(xiàn)概率不同的2種刺激，要求受試者關注小概率靶刺激并作出反應。這個過程需要受試者選擇性注意靶刺激。符號數字模式測試(symbol digit modalities test，SDMT)中，符號與數字對應呈現(xiàn)。要求受試者在觀察符號與對應數字90 s后，將隨后呈現(xiàn)的無意義符號串轉化為數字，通過得分判斷受試者的注意功能。數字符號測試(digit symbol test，DST)則是符號與數字一一對應，要求受試者將數字轉化為符號。劃消實驗(cancellation test，CT)中，受試者需按一定要求在短時間內準確地劃去特定對象，以劃去特定對象的錯誤率判斷注意功能。注意網絡測試(attention network test，ANT)中先呈現(xiàn)“星號”作為線索提示，隨后呈現(xiàn)5個箭頭，中間箭頭方向與其余4個箭頭方向相同或相反。要求受試者對中間箭頭方向進行判斷。線索提示是否出現(xiàn)以及出現(xiàn)的位置可以反映受試者的警覺與注意定向能力;中間箭頭與周圍箭頭方向是否一致來檢查注意執(zhí)行功能。上述幾個測試，SDMT、DST、CT和ANT同時還測試了受試者的注意執(zhí)行功能。

持續(xù)性注意測試常用任務有:步進式聽覺/視覺累加實驗(paced auditory/visual serial addition test，PA/VSAT)要求受試者將聽/看到的一系列隨機數字的最后一個數與前一個數字相加并報告結果。連續(xù)減7任務(serial seven subtraction test，SSST)中受試者需報告從100中連續(xù)減去7的結果，直到所得數字小于7。數字廣度(digit span)任務要求受試者在聽到一串數字后按順序或倒序對其進行回憶并報告。這些測試都需要受試者持續(xù)保持注意力才能較好地完成測試任務。

分配性注意測試常用任務為連線測試(trail making test，TMT)。TMT分為A、B兩部分，A部分要求受試者盡可能快地在連續(xù)數字間畫線，如2→3→4;B部分要求盡快在連續(xù)的數字與字母間畫線。即受試者需要同時完成兩種連線任務，因此這類任務成績可以反映分配性注意功能。

此外，對有關信息的注意定向與集中還需要對無關分心信息的注意抑制。注意抑制作為注意功能的重要機制，常常采用的測試任務包括Stroop任務和Go/No go任務。

2 慢性藥物濫用對選擇性注意功能的影響

目前常見的濫用藥物主要有鴉片類藥物和神經運動興奮劑，前者如海洛因、鴉片等，后者如可卡因、搖頭丸、冰毒和大麻等，兩類藥物對注意功能的影響不同。吸食鴉片類藥物會使濫用者產生欣快感和夢幻現(xiàn)象，無法集中精神，損傷濫用者的注意功能。而小劑量的神經運動興奮劑會使人保持警覺狀態(tài)、精力充沛［5］。但較長時間的神經運動興奮劑濫用和產前暴露卻會對注意造成不同程度的影響。

2.1 慢性鴉片濫用

鴉片濫用會對注意功能產生不良影響。

對選擇性注意和分配性注意的研究中，Mintzer等［6］發(fā)現(xiàn)，鴉片戒斷者在DST和TMT中的正確率低于健康對照組卻高于美沙酮維持治療的濫用者(methadone maintenance patients，MMP)。表明美沙酮雖然在鴉片濫用的戒斷治療中作用顯著，卻可能在慢性鴉片濫用的基礎上帶來更大的注意功能損傷。Prosser等［7］利用聽覺持續(xù)性操作任務(選擇目標高音并排除低音干擾)對MMP和無干預的鴉片戒斷者的選擇性注意進行測試時也發(fā)現(xiàn)，對照組的表現(xiàn)明顯優(yōu)于MMP和無干預的戒斷組，且無干預的戒斷者的正確率比MMP組高。

對鴉片濫用者的持續(xù)性注意進行研究時同樣觀察到了功能缺陷。Roohi等［8］通過PVSAT測試了鴉片濫用者與興奮劑濫用者的持續(xù)性注意，同對照組相比，藥物濫用組的得分明顯較低。即使戒斷14天后，鴉片濫用者在進行Stroop測試時的表現(xiàn)也比對照組差，表現(xiàn)出注意抑制功能的缺陷［9］。上述研究顯示，鴉片類藥物慢性濫用既損害濫用者的選擇性注意和持續(xù)性注意功能，又損害濫用者的注意抑制功能。同時，采用MMP替代治療無助于注意功能的改善。

鴉片濫用對認知功能是否存在影響尚有爭議。Pau等［10］對鴉片濫用者進行測試時采用了SSST和顏色連線測試(the color trails test，CTT)，結果顯示鴉片濫用不會干擾濫用者的持續(xù)性注意與分配性注意。對MMP、戒斷6個月以上的鴉片濫用者和健康對照組進行Stroop測試時也未觀察到組別差異［11］。

2.2 慢性可卡因濫用

可卡因濫用對濫用者的注意影響非常突出，首先表現(xiàn)為對選擇性注意的影響。Woicik等［12］對72 h內可卡因濫用的尿檢陽性者與戒斷72 h以上的尿檢陰性者進行了注意功能測試。在ANT中可卡因濫用者明顯比無藥物濫用的對照組的表現(xiàn)差，但陽性與陰性尿檢者間未達到統(tǒng)計學差異。Gooding等［13］對戒斷2周以上的慢性可卡因濫用者進行研究時，濫用者在DST、SDMT和CT中的得分均比對照組低。Goldstein等［14］通過Odd Ball聽覺任務對戒斷3周的可卡因濫用者進行了事件相關電位(event－related potential，ERP)測試，濫用者和對照組相比P300的振幅較小，兩組P300反應潛伏期的差異接近統(tǒng)計學標準，表現(xiàn)出選擇性注意的損傷。戒斷時間進一步增加到6個月以上，可卡因濫用者在DST中的得分仍比無藥物濫用的對照組低［15］。此外，Pace－Schott等［16］對慢性可卡因濫用者進行認知測試時分為自由用藥期，可卡因自我管理和完全戒斷期。在注意功能測試中，可卡因濫用者同對照組相比表現(xiàn)出選擇性注意的損傷，且濫用者在完全戒斷期的表現(xiàn)比使用期更差。這些研究顯示可卡因濫用會給濫用者注意功能造成較長時間的負面影響，濫用者戒斷可卡因時間長達6個月以上，仍不能擺脫其負面影響。且這些影響可能在濫用期間被掩蓋，卻在戒斷以后顯露出來。

可卡因濫用對持續(xù)性注意同樣存在影響。Goldstein［17］在其研究中將持續(xù)性注意任務分為無練習的直接試驗與練習后試驗。對照組在練習后正確率明顯提高，而未戒斷的可卡因濫用者在練習前后的正確率均比對照組低。Rahman等［18］對戒斷72 h的可卡因濫用者進行研究時發(fā)現(xiàn)濫用者在執(zhí)行數字廣度任務時的得分低于對照組，這與Woicik等［12］的研究結果相同。而戒斷時間延長到3周后，可卡因濫用者在執(zhí)行持續(xù)性操作測試(continuous performance test，identical iairs version，CPT－IP)時同對照組相比錯誤率仍明顯較高，持續(xù)性注意功能減弱［13］。

通過TMT任務對可卡因濫用者的分配性注意進行研究時，戒斷1～14 d的可卡因濫用者在TMT任務中的表現(xiàn)比對照組差［19］。戒斷時間進一步增加到6個月以上，可卡因濫用者在TMT的B部分中的得分仍比無藥物濫用的對照組低，且比戒斷1～30 d的濫用者表現(xiàn)得差［15］?？梢婋S著戒斷時間的延長，慢性可卡因濫用者的分配性注意功能依舊存在缺陷，甚至更明顯。

此外，慢性可卡因濫用還會損傷濫用者的注意抑制功能。Barrós－Loscertales 等［20］指出戒斷 2 d 或 4 d后濫用者在執(zhí)行數字Stroop任務時，同對照組相比在中性條件和沖突條件下的反應時均較長。

對產前可卡因暴露兒童進行研究也顯示注意功能的缺陷。對1 388名產前可卡因暴露青少年的15年隨訪結果［21］顯示，可卡因兒童暴露劑量越高或暴露于可卡因與其他藥物混合濫用，預示著青少年注意功能缺陷越明顯。Accornero等［22］則發(fā)現(xiàn)在執(zhí)行持續(xù)性操作任務時，5歲和7歲的可卡因產前暴露兒童同對照者相比遺漏錯誤的數目較多，7歲的可卡因暴露兒童的反應時延長。

可卡因濫用對注意的損傷與性別相關。戒斷72 h的可卡因濫用者在執(zhí)行數字廣度任務時，男性可卡因濫用者的得分比男性對照組低，而女性濫用者與對照組無差異［18］。產前暴露對之后出生的嬰兒的注意損傷也存在性別差異。在執(zhí)行Go/No go任務時重度暴露的男孩中有27%的受試者未能完成任務，而未暴露男孩和重度暴露的女孩中未完成任務的比率僅為7%［23］。

總之，可卡因對濫用者注意功能的不良影響是嚴重而肯定的。它損害了濫用者的選擇性注意、持續(xù)性注意、分配性注意及注意抑制功能，并在戒斷以后損害持續(xù)存在。懷孕母親對可卡因的濫用則會損害其孩子的注意功能，且這種損害對男性更為突出。研究進一步顯示高劑量長時間可卡因濫用引起的認知功能缺陷可以通過莫達非尼(Modafinil)治療得到一定程度的改善［24］。

2.3 慢性搖頭丸濫用

搖 頭 丸 (3，4－methylenedioxymethamphetamine，MDMA)濫用會損傷濫用者的注意功能。Indlekofer等［25］要求戒斷1周的MDMA濫用者迅速按鍵判斷屏幕上隨機出現(xiàn)的箭頭方向。濫用者同對照組(無藥物濫用的酗酒者)相比表現(xiàn)出選擇性注意的損傷。在順序數字廣度任務中，McCardle等［26］發(fā)現(xiàn)戒斷1周的MDMA濫用者明顯比對照組表現(xiàn)差，這說明其持續(xù)性注意受損，更容易分心。該結論在Piechatzek等［27］的注意抑制研究中得到了證實，且受試者的MDMA濫用量越大，智商越低，Stroop測試中的錯誤率就越高。

與此同時，慢性搖頭丸濫用不會加重其他多種藥物濫用對注意功能的損傷。Jager等［28］選擇多種藥物濫用的MDMA濫用者為實驗組，無MDMA濫用的多種藥物濫用者為對照組，通過視覺－聽覺Oddball范式對其進行測試，MDMA濫用者并未表現(xiàn)出選擇性注意的進一步損傷。同年，Schilt等［29］采用逐步多元線性回歸分析來辨別MDMA對多種藥物濫用者認知功能的影響。第一步引入的變量為除MDMA外的其他濫用藥物，第二步引入MDMA，發(fā)現(xiàn)有MDMA濫用的多種藥物濫用者在PASAT和數字廣度任務的表現(xiàn)也和無MDMA濫用的多種藥物濫用者相似。

2.4 慢性冰毒濫用

慢性冰毒(methamphetamine)濫用會損傷個體的注意功能。McCann 等［30］和 Salo 等［31］分別在其研究中指出，戒斷2周的冰毒濫用者在Stroop任務中的反應時明顯比對照組長，出現(xiàn)注意抑制的缺陷。同時研究［32］顯示，隨著戒斷時間的延長，冰毒濫用者的注意功能有一定程度的恢復。慢性冰毒濫用者在戒斷4～6 d和戒斷1個月后分別執(zhí)行Stroop任務，雖然兩次任務中其得分均低于無藥物濫用的對照組，戒斷1個月后濫用者的得分有了升高的趨勢，只是差異尚未達到具有統(tǒng)計學意義。同樣，戒斷3～6周的慢性冰毒濫用者在Stroop任務中比戒斷1年以上的濫用者和對照組的表現(xiàn)差，而后兩者在反應時上無差異［33］。Salo等［34］在其2011年的研究中，通過ANT對戒斷1個月至5年的慢性冰毒濫用者進行測試。濫用者與對照組相比表現(xiàn)出了明顯的選擇性注意損傷，且戒斷時間越長其選擇性注意的缺陷更小。

在冰毒濫用研究過程中，同樣發(fā)現(xiàn)母親產前吸食冰毒對兒童行為造成不良影響，對年齡僅為3歲與5歲兒童研究［35］顯示，產前冰毒暴露既造成注意功能問題又造成退縮等行為問題。

2.5 慢性大麻濫用

盡管de Sola等［36］在進行在加利福尼亞計算機評估系統(tǒng)中(california computerized assessment package，CALCAP)任務中未觀察到慢性大麻濫用者與對照組間的行為學差異，研究［37－39］卻普遍顯示慢性大麻濫用會損傷濫用者的注意功能。B?cker等［37］通過視覺選擇性注意任務對戒斷10 h以上的慢性大麻濫用者進行測試，濫用者完成任務的準確率與濫用量呈負相關，反應時與濫用量呈正相關。Kempel等［38］發(fā)現(xiàn)慢性大麻濫用者的選擇性注意的信息加工差異，與腦電ERP波形中P2－3波的潛伏期相關，濫用者表現(xiàn)為對靶刺激選擇性注意時，P2－3波的潛伏期更短。

此外，對戒斷48 h的青年慢性大麻濫用者進行研究時，Abdullaev等［39］發(fā)現(xiàn)與對照組相比，濫用大麻的青少年在ANT任務中反應時較長且犯了更多的錯誤。戒斷1周后，大麻濫用者同對照組(無藥物濫用的酗酒者)相比在注意功能測試(test of attentional perfomance，TAP)的警覺任務中也明顯犯了更多的遺漏錯誤［24］。當戒斷期達到30 d后，大麻濫用者在數字符號測試和PASAT中仍分別存在選擇性注意和持續(xù)性注意的損傷［40］。

大麻濫用者除了表現(xiàn)出選擇性注意功能損害外，濫用者在注意其他方面也存在異常。Indlekofer等［41］發(fā)現(xiàn)成年大麻濫用者在學習與記憶中顯示與不注意(inattention)狀態(tài)相關，且在情景記憶測量中呈現(xiàn)劑量相關。Kedzior等［42］發(fā)現(xiàn)大麻濫用者在聽覺驚跳反射中顯示出對沖動抑制功能的缺陷。EI Marroun H等［43］還發(fā)現(xiàn)母親孕期濫用大麻生育的女性兒童在兒童期和成年后均表現(xiàn)出注意功能缺陷，而男性未表現(xiàn)出明顯異常，表現(xiàn)出注意功能缺陷;但男性未表現(xiàn)出明顯異常。

3 總結

綜上所述，不同種類藥物的慢性濫用對注意功能的影響不同。多數研究［6－7，12－15，37－40］顯示慢性鴉片類藥物濫用會損傷濫用者的選擇性注意、持續(xù)性注意［8－9，12－13，17－18，26，40］與 注 意 抑 制［20，27，30－31］，但 仍 存 在 爭議［10］，需對該領域進一步研究?？煽ㄒ颉u頭丸和冰毒這3種藥物中均含有同一成分，即亞甲基安非他命，但3種藥物的慢性濫用對注意的影響不同。慢性可卡因濫用對注意功能的損傷可能在濫用期間被掩蓋，卻會在戒斷藥物后顯露出來，且隨著戒斷時間的延長注意功能的缺陷可能表現(xiàn)的更為突出。慢性搖頭丸濫用對注意的影響可能與濫用量相關，但不會加重其他多種藥物濫用對注意的損傷。慢性冰毒濫用對注意的損傷會隨戒斷時間的延長有所恢復。而慢性大麻濫用對選擇性注意的損傷可能也與濫用量存在線性相關。

目前對慢性藥物濫用者的注意功能研究的瓶頸是受試者選擇問題。由于藥物濫用群體有其特殊性，多數研究只能在戒毒所等機構中進行，而對未戒斷濫用者的研究較少。此外，絕大多數的藥物濫用者在戒斷治療成功后因受到負性情緒、人格特質和欣快渴求等因素的影響往往存在復吸與重復性戒斷的現(xiàn)象。需要將這些群體納入藥物濫用者認知功能的研究范圍。

部分研究［18，23］指出，慢性可卡因濫用對注意功能的影響存在性別差異。男性濫用者在注意任務中的表現(xiàn)明顯比女性濫用者差［18］，這與對產前可卡因暴露的兒童進行研究時得到的結果一致［22］。但此類研究數目較少，造成性別差異的原因與機制尚不明確。究竟慢性藥物濫用引起注意功能損傷是否會產生性別上的差異值得進一步研究。

與此同時，女性濫用者作為一個較特殊的群體，其藥物濫用會損傷自身的認知能力、哺乳撫育等母性行為及社會行為，從而對家庭與社會的穩(wěn)定構成威脅。母親在懷孕期間的藥物濫用還可能影響胎兒日后的智力發(fā)育和認知功能。因此，對這些方面進行研究有助于了解女性藥物濫用者的藥物依賴程度與認知損傷程度的關系、與胎兒心理生理功能之間的關系，有助于采取不同的臨床治療策略與認知治療方案。

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