趨化因子在病毒性肝炎發(fā)病中的作用機(jī)制研究進(jìn)展*

宋小飛 綜述 胡 鵬 審校

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）和丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）是引起病毒性肝炎最主要的病原體。HBV或HCV感染后肝臟疾病的復(fù)雜性及轉(zhuǎn)歸主要取決于免疫應(yīng)答介導(dǎo)的宿主與病毒之間的相互作用。當(dāng)免疫細(xì)胞從血液循環(huán)穿透血管壁進(jìn)入組織中時(shí)，必須識(shí)別并粘附在血管內(nèi)皮細(xì)胞上。趨化因子家族在這個(gè)過(guò)程中起著重要的作用，依靠激活免疫細(xì)胞表面的趨化因子受體，使免疫細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞緊密結(jié)合，促進(jìn)免疫細(xì)胞穿過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入到組織內(nèi)。然后，免疫細(xì)胞沿著趨化因子濃度梯度定向的在細(xì)胞間基質(zhì)移動(dòng)，到達(dá)炎癥部位。至今已發(fā)現(xiàn)近50種人的趨化因子，已知許多趨化因子與病毒性肝炎有關(guān)，現(xiàn)將對(duì)趨化因子與病毒性肝炎、肝纖維化、肝硬化和肝細(xì)胞癌的相關(guān)性最新研究進(jìn)展綜述如下。

一、趨化因子的概況

（一）趨化因子 趨化因子是20世紀(jì)80年代末繼細(xì)胞因子后引起廣泛關(guān)注的一大類結(jié)構(gòu)相似、功能相近的小分子蛋白質(zhì)，含有約100個(gè)氨基酸，相對(duì)分子質(zhì)量為（8～9）×103[1]。根據(jù)靠近分子氨基端的前兩個(gè)保守半胱氨基酸殘基的排列將其分為四個(gè)亞家族：CXC亞家族（α亞家族）、CC亞家族（β亞家族）、C亞家族（γ亞家族）和CX3C亞家族（δ亞家族）[2]。CXC類趨化因子主要趨化中性粒細(xì)胞、T細(xì)胞和非造血細(xì)胞；CC類趨化因子可以趨化多種細(xì)胞，包括單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和T細(xì)胞，但對(duì)中性粒細(xì)胞無(wú)趨化作用；C類趨化因子特異性趨化NK細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞；CX3C功能與CC類趨化因子類似，對(duì)單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞有強(qiáng)烈的趨化作用，但對(duì)中性粒細(xì)胞無(wú)趨化作用。亦可根據(jù)其生理功能、產(chǎn)生部位和條件及受體將其分為促炎性趨化因子（又稱誘導(dǎo)性趨化因子）和淋巴樣趨化因子（又稱自身穩(wěn)定性趨化因子；看家或組成性趨化因子）[3]。

（二）趨化因子受體 趨化因子受體是G蛋白耦聯(lián)受體，是一組具有7次跨膜結(jié)構(gòu)的受體。根據(jù)與配體結(jié)合的特征和來(lái)源分為CC類受體（CCR）、CXC類受體（CXCR）、C受體（CR）和CX3C受體（CX3CR），目前已經(jīng)得以鑒定的達(dá)20種[4]。趨化因子通常與相應(yīng)受體相結(jié)合后方能發(fā)揮生物學(xué)功能。趨化因子的功能就是將細(xì)胞表面具有特異性受體的細(xì)胞聚集在一起在組織損傷、腫瘤的生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移和人類免疫缺陷病毒感染等病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

二、趨化因子與病毒性肝炎

（一）趨化因子與乙型肝炎 乙型肝炎是以肝臟局部多種炎性細(xì)胞浸潤(rùn)為特征的感染性疾病，特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）參與HBV的清除。Kakimi等[5]在高水平HBV病毒復(fù)制的轉(zhuǎn)基因鼠的肝臟中，被動(dòng)轉(zhuǎn)導(dǎo)HBV特異的CTL細(xì)胞，導(dǎo)致肝臟中的干擾素γ誘導(dǎo)的趨化因子（monokine induced by interferon-gamma，Mig，CXCL9）和 IFN-γ 誘導(dǎo)蛋白 10（IFN-γ-inducible protein-10，IP-10，CXCL10）迅速增高，但轉(zhuǎn)導(dǎo)的CTL并未直接引起CXCL9和CXCL10增高，而是IFN-γ、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）激活肝細(xì)胞產(chǎn)生CXCL9和CXCL10，阻斷這些趨化因子將會(huì)減少宿主源性的單核細(xì)胞在肝臟的浸潤(rùn)，進(jìn)而降低肝組織損傷的嚴(yán)重程度。Nishioji等[6]發(fā)現(xiàn)慢性乙型肝炎患者CXCL10水平明顯升高，且與患者ALT/AST水平相關(guān)，經(jīng)過(guò)有效治療后血清CXCL10水平可降至正常對(duì)照水平，原位雜交提示炎性細(xì)胞浸潤(rùn)的壞死組織周圍存活的肝細(xì)胞表達(dá)CXCL10。Sitia等[7]利用小鼠模型進(jìn)一步證實(shí)趨化因子CXCL9和CXCL10對(duì)非特異性淋巴單核細(xì)胞的趨化可加重肝臟的損害。王健等[8]對(duì)臨床上45例慢性乙肝患者動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)其CXCL10的水平，發(fā)現(xiàn)慢性乙肝患者外周血淋巴細(xì)胞內(nèi)的CXCL10信使核糖核酸和血清CXCL10的濃度均升高，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)慢性乙肝患者血清CXCL10含量與體內(nèi)ALT、HBV DNA水平相關(guān)。Tan等[9]曾報(bào)道，慢性肝炎急性加重患者CXCL9升高十分明顯，其血清濃度與肝臟損傷程度顯著相關(guān)。Mihm等[10]建立HBV轉(zhuǎn)基因小鼠模型，給予抗IFN-γ誘導(dǎo)趨化因子CXCL9和CXCL10抗體治療，其肝細(xì)胞浸潤(rùn)和肝臟疾病減輕，且肝細(xì)胞的炎癥與IFN-γ關(guān)系比CXCL10、白細(xì)胞介素-8 mRNA更為密切。趙金紅等[11]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，干擾素治療慢乙肝患者能顯著下調(diào)患者外周血單核細(xì)胞中CXCL9和CXCL10mRNA表達(dá)水平。另外，正常T細(xì)胞表達(dá)分泌的活化調(diào)節(jié)因子（regulated upon activation，normal T-cell-expressed and secreted，RANTES，CCL5）也是一類具有趨化作用的細(xì)胞因子，對(duì)多種細(xì)胞有趨化作用，還可以強(qiáng)烈地激活淋巴細(xì)胞，參與炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化。丁紅暉等[12]發(fā)現(xiàn)RANTES與其受體結(jié)合可引起白細(xì)胞的遷移，如粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，CD8+T及Th1淋巴細(xì)胞，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，阻斷其作用，或許是避免肝臟損傷的有效手段。

（二）趨化因子與丙型肝炎 HCV是一種非細(xì)胞病病毒，其本身并不直接導(dǎo)致細(xì)胞的損傷和破壞，宿主的免疫功能狀態(tài)與丙肝患者的預(yù)后密切相關(guān)。HCV感染極易轉(zhuǎn)變?yōu)槁猿掷m(xù)性感染，甚至發(fā)生肝硬化、肝細(xì)胞癌，持續(xù)HCV感染的特征是肝臟的非特異性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，趨化因子及其受體分泌和表達(dá)的異常是引起丙型肝炎慢性化的重要原因之一。不論是在急性還是慢性丙型肝炎病人中，趨化因子都有參與相關(guān)的病理過(guò)程。IP-10、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1，CCL2）、血管細(xì)胞粘附分子-1、透明質(zhì)酸都是對(duì)急性HCV感染病人進(jìn)行早期診斷的指標(biāo)[13]。

多項(xiàng)研究表明慢性丙肝患者肝內(nèi)和外周血中IP-10的表達(dá)升高，并與T細(xì)胞和NK細(xì)胞募集至肝臟密切相關(guān)[14]。近年發(fā)現(xiàn)在慢性丙肝病人中IFN-γ、TNF-α、RANTES、IP-10、MCP-1都表達(dá)上調(diào)，其中IP-10和MCP-1能促進(jìn)炎癥細(xì)胞聚集[15]。Askarieh等[16]研究提示，CXCL10在慢性丙肝患者肝臟中表達(dá)增高，且高表達(dá)的IP-10與肝臟炎癥活動(dòng)程度密切相關(guān)。Mihm等[10]研究發(fā)現(xiàn)，CXCL10mRNA和蛋白含量在丙肝患者中均高表達(dá)，且IFN-γ和白細(xì)胞介素-18 mRNA表達(dá)與IP-10血清蛋白濃度呈正相關(guān)。近年來(lái)有研究顯示在HCV感染后的炎癥過(guò)程中，Mig，IP-10和重組人干擾素誘導(dǎo)T細(xì)胞趨化因子（Recombinant Human interferon-inducible chemokine，Ⅰ-TAC，CXCL11）通過(guò)與 α 亞族趨化因子受體 3（CXC-chemokine receptor 3，CXCR3）結(jié)合，趨化 Th1細(xì)胞到達(dá)炎癥部位[17]。Helbig等[18]研究提示，慢性丙肝患者體內(nèi)I-TACmRNA和蛋白水平持續(xù)上調(diào)，且mRNA表達(dá)水平與肝門部和小葉內(nèi)炎癥程度呈正比例關(guān)系。Itoh[19]等報(bào)道IP-10在ALT正常的丙型肝炎患者血清中表達(dá)明顯增高，對(duì)IFN治療完全應(yīng)答者，IP-10接近正常水平，隨訪4年血小板數(shù)上升、肝纖維化明顯改善。Nishioji等[20]檢測(cè)慢性丙肝患者外周血IP-10水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在IFN治療持續(xù)性應(yīng)答患者體內(nèi)IP-10水平減至正常，而無(wú)應(yīng)答患者IP-10水平無(wú)明顯變化。這提示IP-10可作為藥物抗病毒治療有效的標(biāo)志物，對(duì)IFN無(wú)應(yīng)答者可及時(shí)調(diào)整治療方案。

三、趨化因子與肝纖維化和肝硬化

肝纖維化是許多慢性肝臟疾病的共同病理過(guò)程，是機(jī)體抗損傷的一種反應(yīng)，如果肝纖維化得不到有效控制將最終導(dǎo)致肝硬化。在此病理過(guò)程中，炎癥是肝纖維化發(fā)生的關(guān)鍵因素，最終導(dǎo)致終末期肝病[21]。研究表明，趨化因子通過(guò)募集炎癥細(xì)胞，從而導(dǎo)致肝纖維化[22]。以往的研究表明，庫(kù)普弗細(xì)胞（Kupffer cell）在這一過(guò)程中發(fā)揮重要作用，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)Kupffer細(xì)胞只是發(fā)揮了部分作用，這個(gè)過(guò)程主要依靠單核細(xì)胞被募集到肝臟中，它們是Kupffer細(xì)胞的前體細(xì)胞。其中CCL2及其受體CCR2參與調(diào)節(jié)單核細(xì)胞的浸潤(rùn)[23]。 肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞分泌的CCL2能激活并募集肝星形細(xì)胞，使用CCL2的中和抗體會(huì)顯著抑制對(duì)肝星形細(xì)胞的趨化作用[24]。水飛薊素能抑制肝星形細(xì)胞激活、細(xì)胞增殖、細(xì)胞移動(dòng)以及細(xì)胞外基質(zhì)的從頭合成，還能抑制白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，IL-1）誘導(dǎo)合成的CCL2和IL-8表達(dá)，發(fā)揮強(qiáng)大的抗炎癥反應(yīng)和抗纖維化作用[25]。

Wasmuth等[26]選取慢性丙肝患者作為研究對(duì)象進(jìn)行血清CXCL9水平的檢測(cè)并探討CXCL9變異與肝纖維化程度之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在趨化因子受體CXCR3（-/-）小鼠體內(nèi)，肝纖維化程度較正常對(duì)照組高，提示CXCL9與CXCR3可能通過(guò)下調(diào)IFN-γ陽(yáng)性T細(xì)胞聚集及IFN-γ mRNA增加肝纖維化程度，本研究發(fā)現(xiàn)，慢乙肝患者血清CXCL9水平可能與肝硬化有一定的關(guān)系。最近報(bào)道，與CXCL9擁有共同受體CXCR3的趨化因子CXCL10與肝臟門脈高壓有著明顯的相關(guān)性[27]。Hong等[28]通過(guò)免疫組化法證實(shí)慢性丙肝肝硬化肝組織α亞族趨化因子受體4（CXC-chemokine receptor 4，CXCR4）和基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1α（Stromal cell derived factor 1α，SDF-1α，CXCL12α）表達(dá)升高，并采用免疫熒光和免疫化學(xué)染色進(jìn)一步證實(shí)肝星狀細(xì)胞在體內(nèi)表達(dá)CXCR4。結(jié)合CXCR3的趨化因子刺激磷酸肌醇3激酶依賴的肝星狀細(xì)胞遷移和增殖，從而直接促進(jìn)成纖維細(xì)胞的活化，導(dǎo)致瘢痕形成[29]。

四、趨化因子與肝細(xì)胞癌

肝細(xì)胞癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一。越來(lái)越多的證據(jù)表明，肝癌本質(zhì)上與炎癥反應(yīng)過(guò)程和細(xì)胞因子表達(dá)上調(diào)密切相關(guān)[30]。腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的趨化因子能夠介導(dǎo)巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞趨化到腫瘤部位參與特異性宿主抗腫瘤免疫反應(yīng)。Shin等[31]研究發(fā)現(xiàn)在HBV相關(guān)的肝癌細(xì)胞中，MCP－1高表達(dá)。Matsubara等[32]的研究結(jié)果表明CX3C趨化因子及受受體（CX3CR1）在腫瘤中高表達(dá)，對(duì)肝癌患者預(yù)后起著舉足輕重的作用，提示其可能參與宿主的免疫反應(yīng)調(diào)制和細(xì)胞周期調(diào)控。Rubie等[33]采用RT-PCR、ELISA和免疫印跡雜交法比較肝癌與結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移趨化因子SDF-1、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-3β（MIP-3β，系統(tǒng)命名為CCL19）、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白3α（macrophage inflammatory protein 3α，MIP-3α，CCL20）和次級(jí)淋巴組織趨化因子（secondary lymphoid tissue chemokine，SLC，CCL20）在mRNA和蛋白質(zhì)水平上的表達(dá)譜差異。結(jié)果表明，CCL20及其受體在肝癌與結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移組織中明顯上調(diào)，表明參與CCL20/CCR6配體－受體對(duì)肝臟惡性腫瘤癌變進(jìn)展有重要作用。近年來(lái)，很多學(xué)者均報(bào)道了細(xì)胞核CXCR4蛋白高表達(dá)與多種腫瘤的轉(zhuǎn)移有關(guān)[34]。Liu等[35]研究資料表明CXCR4和SDF-1可能在肝癌轉(zhuǎn)移中發(fā)揮了重要作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移。這表明CXCR4不但可能是肝癌轉(zhuǎn)移新的預(yù)測(cè)分子，也是一個(gè)新的治療靶點(diǎn)。

綜上所述，雖然趨化因子已被發(fā)現(xiàn)與病毒性肝炎有關(guān)，但仍有許多問題尚未闡明，趨化因子在病毒性肝炎中的具體作用機(jī)制有待更深入的研究。病毒性肝炎以肝臟的炎性浸潤(rùn)為主要特征；趨化因子與肝臟內(nèi)炎癥的發(fā)生、發(fā)展有密切聯(lián)系。趨化因子抑制劑、拮抗劑可能成為治療病毒性肝炎的一種新方法。 因此，系統(tǒng)深入地研究相關(guān)趨化因子在其中的作用，在清除病毒和避免肝臟損傷之間找到平衡，對(duì)疾病的臨床診斷、治療策略、預(yù)后判斷都有重要意義。

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