非酒精性脂肪性肝炎：現(xiàn)狀與未來(lái)*

陳東風(fēng) 熊 吉

我國(guó)多個(gè)地區(qū)的肝硬化病因分析[1～7]發(fā)現(xiàn)，隱源性肝硬化的比例達(dá)到2.86%～4.07%，但是否為NASH所致，并未進(jìn)行深入調(diào)查。因此，NASH的診斷和治療是防止NAFLD發(fā)展為肝硬化和肝癌的重中之重。

到目前為止，并沒(méi)有一個(gè)很好的機(jī)制學(xué)說(shuō)能完全解釋NAFLD的疾病進(jìn)展過(guò)程。最為廣泛接受的就是“二次打擊”學(xué)說(shuō)，但這一學(xué)說(shuō)不能解釋NAFLD發(fā)生早期啟動(dòng)肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)負(fù)荷過(guò)重引起的脂毒性的扳機(jī)環(huán)節(jié)是什么，細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)量的感受器又是什么。除了“二次打擊”學(xué)說(shuō)外，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[8]和自噬[9]在NAFLD發(fā)生過(guò)程中的作用在近幾年來(lái)也受到了越來(lái)越多的關(guān)注。不僅如此，研究者們也認(rèn)識(shí)到NAFLD并非單一器官疾病，NAFLD被認(rèn)為是代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn)，NAFLD的發(fā)生還能引起心腦血管疾病，導(dǎo)致腎臟功能的損害，影響生殖系統(tǒng)的功能，甚至引起腫瘤的發(fā)生等等。脂肪組織與NAFLD、肝腸軸、NAFLD與天然免疫系統(tǒng)之間的相互作用也是備受關(guān)注。細(xì)胞器之間的對(duì)話（cross-talk），如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體這兩大代謝細(xì)胞器之間的對(duì)話，也逐漸為學(xué)者們所重視。除此之外，分子生物學(xué)家還從基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)以及腸道微生物組學(xué)等方面展開(kāi)了對(duì)NAFLD的研究?？偟膩?lái)說(shuō)，NAFLD的發(fā)生機(jī)制十分復(fù)雜，并涉及全身多個(gè)器官，不可能單一地從某一角度來(lái)完全解釋NAFLD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。組學(xué)研究將為我們探索NAFLD的發(fā)生機(jī)制帶來(lái)更多的契機(jī)，是未來(lái)研究方向的重點(diǎn)。

診斷NASH的金標(biāo)準(zhǔn)仍然是肝活檢，成人NASH的組織學(xué)定義是基于肝小葉中央?yún)^(qū)三種病變（即肝細(xì)胞脂肪變性、肝細(xì)胞損傷和炎癥）混合存在。近年來(lái)，臨床上圍繞NASH的無(wú)創(chuàng)診斷開(kāi)展了一系列的研究工作[10]?，F(xiàn)有的NASH無(wú)創(chuàng)診斷方法主要分為影像學(xué)檢查和血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè)兩個(gè)方面。影像學(xué)檢查主要包括超聲、CT和MRI等，并從定性和定量?jī)煞矫鎭?lái)診斷NAFLD及判斷其嚴(yán)重程度[11]。腹部超聲檢查NAFLD是非侵入性診斷，具有快捷方便的優(yōu)勢(shì)，臨床上多以B超發(fā)現(xiàn)NAFLD。近年來(lái)，隨著超聲設(shè)備以及計(jì)算機(jī)等輔助技術(shù)的發(fā)展，超聲定量診斷肝臟脂肪含量已成為NAFLD研究領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn)?，F(xiàn)有的超聲定量肝脂肪含量的主要方法包括直方圖法和背向散射積分法等。多排螺旋 CT在一些臨床試驗(yàn)中用于定量評(píng)價(jià)肝臟脂肪含量和藥物療效研究，其診斷脂肪肝的準(zhǔn)確率達(dá)97.9%。然而，CT可檢測(cè)出的肝臟脂肪樣變的閾值較高，不適合于早期的脂肪肝患者，而且肝臟CT值還受元素鐵、肝糖原等多重因素的影響，加之該項(xiàng)檢查的輻射傷害，CT不適宜于長(zhǎng)期研究隨訪，也不適合兒童及對(duì)輻射敏感的人群。合并肝臟炎癥但無(wú)纖維化的 NAFLD病人，其肝硬度要高于單純脂肪肝，低于肝纖維化病人。磁共振彈性成像對(duì)肝硬度的測(cè)量能幫助從NAFLD病人中辨別出NASH。MRI彈性成像利用2.74kPa的閾值，從單純的脂肪肝病人中區(qū)分出NASH病人，肝硬度指標(biāo)具有較高的準(zhǔn)確性（AUROC=0.93），其敏感度為 94%，特異度為 73%。另外，近年來(lái)興起的1H磁共振波譜技術(shù)及波譜脂肪選擇磁共振影像方法（Spectral fat-selective MRI）在肝脂肪定量方面也受到了研究領(lǐng)域的關(guān)注。未來(lái)關(guān)于NAFLD的影像學(xué)診斷技術(shù)不僅需要提高對(duì)NAFLD的診斷敏感性，而且還要能夠鑒別NAFL、NASH以及發(fā)現(xiàn)NASH早期纖維化，更要適合應(yīng)用于臨床及大規(guī)模人群篩查[12]。

2012年美國(guó)非酒精性脂肪性肝病診療指南[13]提出，細(xì)胞角蛋白-18（CK-18）有望成為診斷NASH的血清學(xué)生物標(biāo)志物，但目前并不推薦為臨床常規(guī)檢測(cè)。NASH患者區(qū)別于NAFL的明顯特征是肝細(xì)胞凋亡，NASH患者CK-18較NAFL明顯升高。血清CK-18是NASH的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，其預(yù)測(cè)NASH的曲線下面積（AUC）達(dá)到 0.93（95%CI:0.83～1.00），診斷 NASH的特異性和敏感性分別為99.9%和85.7%，在判斷NAFLD嚴(yán)重程度及NASH的診斷方面有重要的臨床價(jià)值[14]。但是，肝細(xì)胞凋亡是各種原因引起的肝細(xì)胞損傷的共性問(wèn)題，CK-18還不能作為單個(gè)指標(biāo)用于診斷NASH。未來(lái)用于特異性地檢測(cè)NASH的血清生物標(biāo)志物還需進(jìn)行更多的探索。

治療NASH的目的就在于防止或逆轉(zhuǎn)脂毒性誘導(dǎo)的肝損傷。一方面，糾正胰島素抵抗（IR）和高胰島素血癥，減肥特別是減少內(nèi)臟脂肪含量，具體措施包括節(jié)制飲食和體育鍛煉，改變不良飲食和生活方式，應(yīng)用胰島素增敏劑和減肥手術(shù)。另一方面，阻止/逆轉(zhuǎn)脂毒性誘導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷，這點(diǎn)可通過(guò)抑制脂質(zhì)過(guò)氧化和氧應(yīng)激，或者通過(guò)使用抗感染、抗凋亡或其他保肝藥物而實(shí)現(xiàn)[15]。NASH治療的研究重點(diǎn)應(yīng)放在將這兩種方法最佳地聯(lián)合用于某一具體的患者。代謝及心血管并發(fā)癥的治療和監(jiān)測(cè)應(yīng)該根據(jù)肝臟疾病治療情況而實(shí)施。

關(guān)于減肥，目前認(rèn)為體重下降3%～5%以上就可減輕肝脂肪變，但只有高達(dá)10%的體重下降才能改善肝臟炎癥壞死程度[13]。但對(duì)于是否通過(guò)減肥手術(shù)來(lái)達(dá)到這一效果，目前的指南并不推薦。

現(xiàn)有的RCT研究主要圍繞胰島素增敏劑（如吡格列酮、二甲雙胍）、抗氧化劑（如維生素E）、降脂藥物、減肥藥物等對(duì)NASH患者的治療作用。對(duì)于胰島素增敏劑，指南[13]認(rèn)為二甲雙胍不能改善成年NAFLD患者肝組織學(xué)病變，故不推薦用于NASH患者肝病的治療；吡格列酮可推薦用于肝活檢證實(shí)的NASH患者肝病的治療，目前主要用于無(wú)糖尿病的NASH患者，且需明確其長(zhǎng)期療效及安全性。抗氧化劑維生素E（α-生育酚，800 IU/d）可以改善無(wú)糖尿病的成年NASH患者的肝組織學(xué)損傷，指南推薦維生素E為成年無(wú)糖尿病的NASH患者的首選用藥；暫不推薦維生素E治療合并糖尿病的NASH、沒(méi)有肝活檢資料的NAFLD、NASH肝硬化或隱源性肝硬化。指南也不推薦應(yīng)用熊去氧膽酸治療NAFLD或NASH。指南認(rèn)為目前尚無(wú)足夠證據(jù)推薦ω-3脂肪酸治療NAFLD或NASH，但其可作為治療NAFLD患者高甘油三酯血癥的首選藥物。同時(shí)，指南目前暫不推薦他汀類治療NASH，除非有肝組織學(xué)改善作為治療終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)證實(shí)其有效性。

總之，NASH的早期診斷和治療在未來(lái)依然是該疾病需要迫切解決的核心問(wèn)題。

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