局部注射藥物治療基底細胞癌和皮膚B 細胞淋巴瘤

張瀟藝，鄧列華

由于全身化療的不良反應和外科手術(shù)治療的風險，促使臨床醫(yī)生努力尋找新的治療常見皮膚惡性腫瘤的方法。為了避免全身化療引起的毒性反應和外科手術(shù)引發(fā)的并發(fā)癥，對一些皮膚惡性腫瘤可以采用局部注射化療藥物。本文簡要介紹目前局部注射藥物治療基底細胞癌和原發(fā)性皮膚B細胞淋巴瘤的適應證和治療方法。

1 基底細胞癌

基底細胞癌是最常見的人類皮膚腫瘤之一，約80%的非黑素瘤皮膚癌為基底細胞癌[1]。本文主要介紹局部應用氟尿嘧啶、白細胞介素-2(IL-2)治療皮膚基底細胞癌。

1.1 氟尿嘧啶

氟尿嘧啶是胸苷酸合成酶的嘧啶拮抗劑。由于氟尿嘧啶破壞DNA合成，因此廣泛用于治療惡性腫瘤。有文獻報道，氟尿嘧啶局部治療基底細胞癌有一定的療效。1997年Miller等[2]進行隨機臨床試驗，將組織病理學確診為結(jié)節(jié)狀基底細胞癌的122例患者，在不使用局部麻醉劑的情況下，分別用含有氟尿嘧啶（30 mg/ml)、腎上腺素（0.1 mg/ml)和牛膠原質(zhì)的各種不同注射劑進行局部注射治療。在取得91%（106/116）有效率的3個月之后，再切除腫瘤，并進行組織病理檢查。有6例患者未行手術(shù)切除，其中5例由于劑量有誤篩選失敗、不配合、中斷治療退出或者患有其他的疾病，僅有1例患者出現(xiàn)可能與氟尿嘧啶治療有關(guān)的包括紅斑、腫脹、脫屑、糜爛和結(jié)痂在內(nèi)的皮膚不良反應。

1.2 IL-2

IL-2是一種T細胞介導的細胞因子，它誘導細胞毒素，使T細胞體積變大，殺死腫瘤靶細胞。因此口服IL-2會出現(xiàn)嚴重的不良反應，大多數(shù)患者都不能耐受。故采用IL-2制劑局部注射治療可以避免發(fā)生因口服該藥產(chǎn)生的不良反應。

研究表明，系統(tǒng)應用IL-2對轉(zhuǎn)移性惡性黑素瘤和腎癌有較好的療效，然而IL-2亦可引起較大的毒副反應，最常見的不良反應包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、彌漫性紅斑、瘙癢、低血壓、水腫、血液學改變和腎功能不全。局部注射IL-2可以治療包括基底細胞癌、鮑恩病和轉(zhuǎn)移性汗孔瘤在內(nèi)的各種皮膚惡性腫瘤，并且可以避免全身應用IL-2引起的不良反應。

2001年，Kaplan和Moy[3]采用非盲法研究局部注射IL-2治療基底細胞癌患者的療效和安全性。對18歲以上經(jīng)組織病理學確診為原發(fā)性基底細胞癌的患者給予局部注射IL-2治療。有8例患者共12個皮損接受了治療，12個基底細胞癌皮損中8個完全治愈（治愈率為66%），3個部分緩解（部分緩解率為25%），1個皮損未見任何好轉(zhuǎn)（占8.4%）。12個皮損中有10個注射局部出現(xiàn)紅斑、腫脹和疼痛，1周后緩解。1例患者出現(xiàn)全身流感樣癥狀，因此，局部注射IL-2治療皮膚惡性腫瘤的療效有待進一步深入研究。

2 原發(fā)性皮膚B細胞淋巴瘤

原發(fā)性皮膚B細胞淋巴瘤（PCBCL）大約占所有原發(fā)性皮膚淋巴瘤的20%～25%。PCBCL可分為：①原發(fā)性皮膚濾泡中心淋巴瘤（PCFCL），②原發(fā)性皮膚惡性區(qū)域淋巴瘤（PCMZL），③原發(fā)性皮膚彌漫性巨大B細胞淋巴瘤（PCLBCL，腿部型），④其他類型。

2.1 干擾素

干擾素（IFN）分為兩種類型。第一種包括IFN-α-2a，IFN-β，而第二種包括IFN-γ。IFN刺激巨噬細胞、自然殺傷細胞和自發(fā)的淋巴細胞介導細胞毒反應和主要組織相容性抗原的表達上調(diào)[4]。第一種類型的IFN與基底細胞癌結(jié)合誘導CD95受體的表達，進而導致細胞凋亡[5]。IFN-α-2a、IFN-β-2b 和重組 IFN-β-1a 已經(jīng)上市，可用于治療皮膚腫瘤。

病灶內(nèi)注射IFN-α-2a已經(jīng)用于治療各種類型的PCBCL。對8例PCMZL患者采用低劑量IFN進行治療，所有患者經(jīng)治療后皮損均得到緩解[6]。有2例患者分別在治療后4個月和12個月復發(fā)，但重新使用IFN注射劑后再次緩解。

放射療法仍然是治療PCFCL的優(yōu)選，但是當皮損數(shù)量較少，并且頻繁發(fā)生時，可以選擇病灶內(nèi)注射IFN[7]。有文獻報道對腿部PCLBCL采用病灶內(nèi)注射IFN有效[8]。在用其他方法治療失敗或無效時，采用這種方法治療能夠緩解病情。

局部注射IFN的不良反應取決于注射劑量的大小。有些不僅在治療的局部有不良反應，而且還有全身的流感樣癥狀（發(fā)熱、僵硬、肌痛、頭痛、惡心）[9]。由于對酰胺基酚代謝物的影響，應用IFN常會出現(xiàn)發(fā)熱和心神不安的不良反應。

2.2 利妥昔單抗

利妥昔單抗是一種嵌合體，是抗CD20的單克隆抗體，現(xiàn)已證明其可明顯的對抗結(jié)節(jié)狀B細胞淋巴瘤。近來，應用該藥治療PCBCL逐漸增多。病灶內(nèi)注射利妥昔單抗具有很好的耐受性，觀察到的惟一不良反應是在注射過程中有輕微疼痛。許多學者采用局部注射利妥昔單抗治療PCFCL和PCMZL，其療效近似[10]。病灶內(nèi)注射利妥昔單抗也可用于治療其他類型的PCLBCL[11]。

PCMZL是一種惰性淋巴瘤，極少發(fā)生于兒童。最近，有證據(jù)表明，病灶內(nèi)注射利妥昔單抗治療PCMZL有較好的療效。Akinyemi等[12]采用病灶內(nèi)注射利妥昔單抗成功治愈1例11歲PCMZL男患兒。該患兒左側(cè)面頰部出現(xiàn)紅斑、結(jié)節(jié)3個月，在選擇治療方案時，出于對美容效果的考慮，在獲得患兒家長的知情同意后，選擇病灶內(nèi)注射利妥昔單抗治療。給予患兒局部注射0.5 ml利妥昔單抗溶液，在最初的2周內(nèi)每周注射2次，然后每周注射1次，連續(xù)注射18周。皮損在治療結(jié)束1個月后緩解，則停止治療。治療過程中患兒僅有輕微的與注射有關(guān)的疼痛。隨訪26個月皮損完全治愈。

迄今為止，許多治療方法用于治療PCMZL。對于單發(fā)的皮損，臨床上普遍采用外科手術(shù)切除或者局部照射。對于多發(fā)性皮損，目前多應用局部注射IFN-α或者全身化療，利妥昔單抗同樣地作為一種可選擇的方法。然而全身的治療會影響正常的B細胞核免疫球蛋白。因此，對于很多皮損，病灶內(nèi)注射療法已經(jīng)試行，并獲得較好的療效。Kyrtsonis等[13]報道了2例PCMZL患者局部注射利妥昔單抗治療，第1例有4個紅色皮損，第2例有2個紅色皮損。分別對2例患者最大的皮損進行組織病理學檢查，檢查結(jié)果均顯示為邊緣帶B細胞淋巴瘤。2例患者均無明顯的系統(tǒng)性疾病，均接受皮損內(nèi)局部注射利妥昔單抗治療，連續(xù)注射18周后，皮損逐漸消退。除了注射部位有輕微的局部疼痛外，未出現(xiàn)其他不良反應。這2例患者的治療結(jié)果說明病灶內(nèi)注射利妥昔單抗治療PCMZL安全有效。

病灶內(nèi)注射利妥昔單抗療法相對于其他療法有一定的優(yōu)勢，它價格更經(jīng)濟合理，并且相對于靜脈療法不良反應更少。此外，由于病灶內(nèi)注射療法相對于外科切除和照射療法很少形成瘢痕，適用于對美容有要求的患者，特別適用于面部的皮損。

腿部型PCLBCL預后不良，化學療法是這種疾病的一線治療方法。利妥昔單抗對于治療腿部型PCLBCL來說是有效而可靠的選擇[14]。

3 結(jié)語

局部注射療法可治療包括基底細胞癌、各種形式的PCBCL等多種常見皮膚惡性腫瘤。目前，雖然局部注射治療皮膚惡性腫瘤還沒有像傳統(tǒng)的治療皮膚腫瘤方法廣泛地應用于臨床，然而，局部注射療法在治療一些特殊的皮膚惡性腫瘤中占有重要的一席之地。其主要的適應證包括：無外科治療適應證、局部注射療法具有美容的優(yōu)勢或者需要避免全身化療的不良反應。該療法對部分惡性腫瘤有較好的臨床效果，除對以上所提到的皮膚腫瘤有較好療效外，可能對其他的皮膚腫瘤亦有一定的療效。

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