脾功能亢進(jìn)癥治療進(jìn)展

劉雪蓮 綜述 楊見權(quán) 審校

脾功能亢進(jìn)癥（hypersplenism）是一種臨床表現(xiàn)為脾腫大，一種或多種血細(xì)胞減少而骨髓造血細(xì)胞相應(yīng)增生，脾切除后癥狀緩解的綜合征。脾功能亢進(jìn)癥是肝硬化門靜脈高壓癥嚴(yán)重且常見的并發(fā)癥。脾功能亢進(jìn)癥可引起血小板減少，使凝血機(jī)制受損，紅細(xì)胞減少，導(dǎo)致貧血。同時(shí)白細(xì)胞減少可影響免疫功能，易發(fā)生感染。其中門脈高壓脾功能亢進(jìn)者容易發(fā)生胃食管靜脈曲張破裂出血而危及生命，因此脾功能亢進(jìn)癥的臨床治療研究不容忽視。本文就近年來脾功能亢進(jìn)癥的治療方法從以下幾個(gè)方面分別進(jìn)行綜述。

一、內(nèi)科治療

有明確原因的脾功能亢進(jìn)，應(yīng)早期積極治療其原發(fā)病。除此之外，以對(duì)癥治療為主。包括選擇血小板、紅細(xì)胞等成分輸血來糾正外周血細(xì)胞減少，以及注射粒/單核細(xì)胞集落刺激因子和紅細(xì)胞生成素、重組人血小板生成素等來促進(jìn)血細(xì)胞的生成。但這些藥物只可短暫提升一種或數(shù)種血細(xì)胞，不能從根本上解決問題，同時(shí)費(fèi)用昂貴，部分藥物副作用大，病人無法長期使用。故多適應(yīng)于手術(shù)前的過渡性治療及血細(xì)胞重度減少的病人。

二、外科治療

（一）非介入手術(shù)治療 1.脾切除術(shù) 四百多年來，先后經(jīng)歷了“全脾切脾”和“部分脾切除”兩個(gè)階段。脾切除術(shù)后暴發(fā)性感染（overwhelming postsplenctomy infection，OPSI）的提出引起了人們對(duì)脾臟免疫功能的認(rèn)識(shí)和重視。因此全脾切除逐漸演變?yōu)槿⑶谐?自體脾組織片移植術(shù)或部分脾切除。該方法在糾正脾功能亢進(jìn)癥的同時(shí)保留了部分脾的免疫功能。部分脾切除術(shù)后并發(fā)癥較全脾切除明顯降低，但仍避免不了腹腔出血、胸腹水以及脾切除后血小板異常升高致深靜脈、門靜脈血栓等風(fēng)險(xiǎn)。為減少并發(fā)癥，縮短手術(shù)及術(shù)后恢復(fù)時(shí)間，脾切除方式由傳統(tǒng)脾切除改進(jìn)為原位脾切除，從開腹、腹腔鏡下脾切發(fā)展到今日的手助式腹腔鏡下切除。手術(shù)技術(shù)和設(shè)備雖在不斷地改進(jìn)，目前仍有部分脾腫大、脾功能亢進(jìn)癥病人伴有肝衰、嚴(yán)重腹水、糖尿病等疾病，不能承受脾切除包括部分脾切除的手術(shù)創(chuàng)傷[1]。2.肝移植術(shù) 肝移植術(shù)作為肝硬化性脾功能亢進(jìn)癥的根治性治療措施，有研究表明并不是所有病人脾功能亢進(jìn)癥癥狀于術(shù)后均能得到緩解。長期的肝功能損害以及脾臟纖維化、增生等結(jié)構(gòu)上不可逆的改變，導(dǎo)致脾臟不能恢復(fù)到正常的體積，脾功能亢進(jìn)癥及血小板減少會(huì)繼續(xù)存在[2]。肝移植術(shù)后并發(fā)癥并不少見，包括術(shù)后出血、膽道并發(fā)癥、感染、排斥反應(yīng)及移植術(shù)后脾動(dòng)脈盜血綜合癥等[3]。肝移植術(shù)后脾動(dòng)脈盜血綜合癥為肝移植研究領(lǐng)域較新的概念，是指粗大的脾動(dòng)脈和肝動(dòng)脈爭奪血流，從而引起肝動(dòng)脈灌注不良，導(dǎo)致肝臟和（或）膽管缺血性損傷為特征的綜合征。發(fā)生率高達(dá)3.1%～5.9%[3，4]，一定程度上可導(dǎo)致供肝失活。除此之外，肝源緊張、術(shù)后需長期服用抗排斥藥物及移植術(shù)后乙型肝炎復(fù)發(fā)等問題一直嚴(yán)重限制了它在臨床上的應(yīng)用。同時(shí)又有研究表明肝移植聯(lián)合脾切除能明顯減少術(shù)后排斥反應(yīng)及乙型肝炎的復(fù)發(fā)，有利于術(shù)后肝功能的恢復(fù)[5]，但肝移植術(shù)聯(lián)合脾切除，手術(shù)創(chuàng)傷較大，術(shù)后感染率及總體死亡率將會(huì)增加。

（二）脾動(dòng)脈栓塞術(shù) 最初采用全脾栓塞，由于其梗死面積過大，不僅損害了脾臟免疫功能，而且易導(dǎo)致脾膿腫或破裂以及感染等嚴(yán)重并發(fā)癥。而被改進(jìn)為脾動(dòng)脈主干栓塞，但在栓塞后不久脾臟可通過側(cè)枝循環(huán)獲得血供，降低了其遠(yuǎn)期療效[6]。1979年又出現(xiàn)了保留脾臟免疫功能的部分脾動(dòng)脈栓塞。部分脾動(dòng)脈栓塞為增加其療效而增大栓塞面積，這樣不可避免地使脾破裂或膿腫、肺炎、栓塞術(shù)后綜合征等并發(fā)癥也相應(yīng)增加。無菌操作技術(shù)、改善肝功能，采用脾臟中下級(jí)栓塞等方法可減少相應(yīng)并發(fā)癥發(fā)生[7，8]。部分脾動(dòng)脈栓塞術(shù)減少了外科切脾的風(fēng)險(xiǎn)及創(chuàng)傷，是目前脾功能亢進(jìn)癥的常規(guī)治療措施之一，但有研究表明脾動(dòng)脈栓塞存在復(fù)發(fā)率高以及難以把握栓塞面積等缺點(diǎn)[9～11]。同時(shí)在考慮栓塞范圍時(shí)不能盲目的追求效果，應(yīng)兼顧病人的全身情況和耐受程度。OsakiA等[12]研究發(fā)現(xiàn)一方程即根據(jù)需增加的血小板數(shù)可獲得合理的栓塞面積。這一方程的使用，有助于防止栓塞過多或過少，提高治療的有效性，降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。但其可行性及有效性仍需進(jìn)一步證實(shí)。

（三）熱消融治療 1.射頻消融 多用于肝癌、腎癌等腫塊的治療，用于脾功能亢進(jìn)癥的治療由我國學(xué)者劉全達(dá)、馬寬生等[12～14]近年來才報(bào)道。原理是利用射頻電流（450-500KHz）引起組織中的分子摩擦和離子逸散而產(chǎn)熱，導(dǎo)致組織凝固性壞死，形成脾臟無功能區(qū)，達(dá)到切脾的效果。目前有開腹直視下以及腹腔鏡、B超或CT引導(dǎo)下脾臟射頻消融的入路。由于熱沉降效應(yīng)，射頻熱能對(duì)脾臟的作用范圍除了中央的凝固壞死區(qū)、血栓性梗死區(qū)之外，還有脾竇熱損傷和彌漫性微血栓區(qū)域。熱沉降效應(yīng)能擴(kuò)大脾臟損毀體積，但同時(shí)也削弱脾臟消融的效果[15]。射頻消融作為微創(chuàng)治療方法之一，有些優(yōu)點(diǎn)是無可否認(rèn)的，如術(shù)后1～2個(gè)月內(nèi)脾實(shí)質(zhì)會(huì)發(fā)生廣泛纖維化、少血管化重塑即殘脾實(shí)性變保證了足夠的毀損體積[13]以及術(shù)后能增加肝動(dòng)脈血流量，改善肝功能，促進(jìn)肝臟再生等[14]。射頻消融引起凝固性壞死，而非液化性壞死，使脾膿腫及感染的發(fā)生率較PSE低。研究表明毀損面積在60%時(shí)，近期療效較好，術(shù)后并發(fā)癥少，安全性較高[15]。同時(shí)也有對(duì)射頻消融治療脾功能亢進(jìn)癥持懷疑態(tài)度的，他們認(rèn)為射頻消融脾臟作為一種新技術(shù)，存在缺乏大樣本臨床研究、隨訪時(shí)間短、遠(yuǎn)期療效不明等問題，還有治療范圍難以精確等其本身的技術(shù)缺陷，并且射頻消融脾臟曾有因腹腔出血導(dǎo)致死亡的報(bào)道[16]。2.微波消融近年來有開腹直視下及B超、腹腔鏡引導(dǎo)下三種入路。微波消融與射頻消融同屬于熱消融技術(shù)，其機(jī)制主要是利用微波磁場使周圍的分子高速旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)摩擦產(chǎn)熱，升溫至54℃或60℃以上，直接造成組織細(xì)胞的凝固性壞死。微波具有升溫速度快、熱效率高、熱場穩(wěn)定可調(diào)控、良好的止血效果及凝血管能力強(qiáng)等特點(diǎn)[17～20]，并且消融范圍可通過超聲實(shí)時(shí)監(jiān)控，可同時(shí)或重復(fù)進(jìn)行多點(diǎn)消融，通過改進(jìn)微波電極長度，優(yōu)化功率時(shí)間組合，從而使微波消融術(shù)能安全有效地運(yùn)用于脾臟這一富含血流的質(zhì)脆器官。微波消融誘導(dǎo)周圍小血管血栓形成，產(chǎn)生更大的損毀功效，.理論上講，微波消融比射頻消融治療脾功能亢進(jìn)癥具有優(yōu)勢[21]。然而目前有關(guān)微波與射頻消融治療脾功能亢進(jìn)癥的療效及術(shù)后并發(fā)癥比較分析方面的文獻(xiàn)還非常少，在治療脾功能亢進(jìn)癥方面，微波與射頻消融何者較優(yōu)，暫無定論。微波消融除了能緩解脾功能亢進(jìn)癥癥狀，增加肝動(dòng)脈血流量，改善肝功能，還能激活和提高機(jī)體免疫功能[22，23]。免疫功能以及術(shù)后血小板、白細(xì)胞恢復(fù)和維持時(shí)間的長短與消融脾臟體積大小有關(guān)。研究表明消融脾臟體積達(dá)40%以上時(shí)，血小板升高維持更長久[24]，微波消融體積達(dá)20%以上，更有利于患者免疫功能的維持和促進(jìn)[25]。關(guān)于最佳的消融功率、消融時(shí)間，不同的研究有不同的說法。目前觀點(diǎn)與Hines-Peralta等人觀點(diǎn)一致，認(rèn)為增加消融時(shí)間及功率，消融范圍可隨著增加[26]，最佳的消融功率、消融時(shí)間組合還需通過多點(diǎn)消融得以進(jìn)一步研究。消融后如腹腔內(nèi)出血、脾破裂等嚴(yán)重并發(fā)癥，發(fā)生率均較低。常見并發(fā)癥包括輕度的疼痛、無癥狀胸水、消融后綜合征等，這些癥狀往往是自限性的，通常無須治療。與脾動(dòng)脈栓塞、射頻消融相似，其并發(fā)癥持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度與組織壞死量以及患者全身狀況有關(guān)。研究表明選擇脾臟中下極消融、避開脾門部血管，可減少胸腹水、肺不張和遲發(fā)性出血等并發(fā)癥發(fā)生[27，28]。目前尚無微波消融治療脾功能亢進(jìn)癥導(dǎo)致死亡的報(bào)告。此操作簡便，安全、微創(chuàng)，易被廣大患者接受。近幾年來，微波技術(shù)臨床應(yīng)用迅速發(fā)展，如冷循環(huán)微波治療系統(tǒng)的問世，避免了皮膚及針道組織的燒傷，減少了炭化發(fā)生率，降低了出血風(fēng)險(xiǎn)。隨著對(duì)其治療脾功能亢進(jìn)癥的適應(yīng)癥及禁忌癥、最佳消融體積的不斷研究，微波消融將更好的應(yīng)用于臨床治療脾功能亢進(jìn)癥。3.超聲消融 即高強(qiáng)度聚焦超聲技術(shù)（high-intensity focused ultrasound，HIFU），是一種將超聲能量聚焦在目的區(qū)域，通過破壞靶區(qū)內(nèi)血管、毛細(xì)血管網(wǎng)，使組織發(fā)生凝固性壞死的一種選擇性組織破壞技術(shù)。關(guān)于HIFU治療脾功能亢進(jìn)癥還較少見。臨床高強(qiáng)聚焦超聲并非絕對(duì)的無創(chuàng)。高強(qiáng)聚焦聲波在體內(nèi)經(jīng)過含氣器官、骨骼以及聲阻抗差較大的界面時(shí)可以產(chǎn)生不同程度的灼傷，包括皮膚肋骨損傷，血管、神經(jīng)燒灼變性等。超聲消融的并發(fā)癥往往具有隱匿性、非控性。與微波、射頻針穿入脾臟內(nèi)消融相比，超聲消融過程易受點(diǎn)距、聚焦精度、呼吸等因素的影響，其消融往往也不夠徹底。為了克服傳統(tǒng)高強(qiáng)度聚焦超聲的弊端，脈沖高強(qiáng)度聚焦超聲及殼式輻照相繼出現(xiàn)[29，30]。二者技術(shù)可在一定程度上減少并發(fā)癥，提高治療效率，但目前尚處于實(shí)驗(yàn)階段?？傊?，高強(qiáng)度聚焦超聲消融治療脾功能亢進(jìn)癥仍在初步研究階段，其臨床應(yīng)用中的有效性及安全性還有待于循證醫(yī)學(xué)研究。

三、小結(jié)和展望

在以上脾功能亢進(jìn)癥治療方法中，脾切除并未被完全取代，仍主要應(yīng)用于肝功能A、B級(jí)且全身?xiàng)l件較好的患者，多數(shù)巨脾脾功能亢進(jìn)癥患者優(yōu)先選擇脾切除。介入及熱消融等微創(chuàng)治療，能使創(chuàng)傷和痛苦最小化并達(dá)到滿意的治療效果，顯示了其優(yōu)越性。至于哪種微創(chuàng)方法為優(yōu)，還需長時(shí)間觀察研究。熱消融術(shù)操作簡便，消融范圍相對(duì)可控，并發(fā)癥少，術(shù)后恢復(fù)時(shí)間短，在一定程度上克服脾動(dòng)脈栓塞術(shù)的局限性，但臨床應(yīng)用時(shí)間并不長，還需進(jìn)一步研究并規(guī)范化。有研究表明脾動(dòng)脈栓塞聯(lián)合消融脾臟損毀技術(shù)獲得了令人鼓舞的治療效果[16，31]，推動(dòng)了聯(lián)合微創(chuàng)模式治療脾功能亢進(jìn)癥的研究與發(fā)展，聯(lián)合微創(chuàng)模式有可能在臨床脾功能亢進(jìn)癥的治療中發(fā)揮重要的作用。

近年來隨著免疫學(xué)、分子生物學(xué)等學(xué)科的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)脾臟不僅具有強(qiáng)大免疫的功能，而且免疫功能具有“雙向性”和“時(shí)相性”。在肝癌、門靜脈高壓癥早期，具有抗癌及抗肝纖維化功能，到進(jìn)展期則為負(fù)向作用。早期應(yīng)當(dāng)保留脾臟,而進(jìn)展期應(yīng)切除脾臟[32]。目前其免疫功能的雙向性及時(shí)相性尚無科學(xué)的量化標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)進(jìn)展期為負(fù)向作用時(shí)，切脾時(shí)機(jī)、切除量多少就成了爭論的焦點(diǎn)。不論采取何種治療方式，外科切脾和脾動(dòng)脈栓塞介入術(shù)、熱消融技術(shù)都不可避免的面臨著這個(gè)問題。因此脾功能亢進(jìn)患者需進(jìn)一步研究與探討，為脾功能亢進(jìn)癥的個(gè)體化治療方案提供更多的依據(jù)。

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