非酒精性脂肪肝病藥物治療進(jìn)展

譚彥芳 綜述 趙彩彥 審校

非酒精性脂肪肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的概念于最早于1980年由Ludwig提[1]，這是一種無(wú)過(guò)量飲酒史、以肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪變性和肝小葉內(nèi)炎癥為特征的臨床病理綜合征，隨著病程的進(jìn)展依次分為單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH)及其相關(guān)肝硬化甚至肝細(xì)胞癌[2]。在美國(guó)，NAFLD影響到約30%的成年人和20%的兒童，在非酒精性脂肪肝的肝硬化患者中，高達(dá)30%至40%的人會(huì)死于與肝臟相關(guān)的疾病[3]，在我國(guó)隨著病毒性肝炎發(fā)病率的下降，NAFLD成為愈來(lái)愈重要的慢性肝病[4]。運(yùn)動(dòng)與改善不良的生活方式是治療NAFLD的基礎(chǔ)，由于非酒精性脂肪肝病的肝損傷的細(xì)胞和分子機(jī)制尚不十分清楚，對(duì)該病缺少有效的藥物治療方法，故積極探索安全有效的藥物治療是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。

一、胰島素增敏劑

胰島素抵抗（insulin resisance，IR）與NAFLD之間存在著復(fù)雜的因果關(guān)系，IR可能參與NAFLD的發(fā)生與發(fā)展，是NAFLD形成的重要因素[5]。IR導(dǎo)致的脂質(zhì)代謝異常是脂肪肝形成的第一次打擊，改善IR的藥物胰島素增敏劑可能成為治療脂肪肝的有效藥物。

（一）噻唑烷二酮（thiazolidinedione，TZD）類(lèi)藥物，又稱(chēng)格列酮類(lèi)，主要通過(guò)結(jié)合和活化過(guò)氧化物酶增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptorγ，PPARγ)起作用，PPARγ分布于胰島素作用的關(guān)鍵靶組織，包括脂肪、骨骼肌和肝臟等，具有調(diào)解胰島素效應(yīng)、基因轉(zhuǎn)錄及控制葡萄糖產(chǎn)生、轉(zhuǎn)運(yùn)和利用的作用，主要有兩種藥物：羅格列酮和吡格列酮。

崔克勤等將124例NAFLD患者隨機(jī)分為兩組，治療組63例給予羅格列酮4mg，2次/日，對(duì)照組61例給予安慰劑，共治療24周，比較兩組療效，治療組肝功能、血糖、血脂、IR的改善優(yōu)于對(duì)照組[6]。阮希成等將60例NAFLD患者隨機(jī)分組，羅格列酮組30例，對(duì)照組30例，觀察16周，羅格列酮能改善NAFLD患者的血糖、血脂、IR，逆轉(zhuǎn)肝脂肪變性和NAFLD所致的肝臟酶譜升高[7]。景艷紅等將80例NAFLD患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各40例，治療組給予羅格列酮4 mg，每日1次，持續(xù)24周，觀察到羅格列酮可有效改善NAFLD患者的糖脂代謝紊亂，并減輕肝臟的脂肪變性[8]。這些報(bào)道多以簡(jiǎn)單的重復(fù)驗(yàn)證為主，缺乏組織學(xué)依據(jù)，多個(gè)臨床觀察得出的結(jié)論均是羅格列酮治療NAFLD是安全有效的。但國(guó)際上質(zhì)疑長(zhǎng)期使用羅格列酮的安全性，Graham曾于2006-2009年對(duì)美國(guó)227571位65歲以上使用羅格列酮或匹格列酮的患者進(jìn)行跟綜觀察，與匹格列酮相比，羅格列酮引起中風(fēng)、急性心肌梗死、心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高[9]，2010年美國(guó)食品和藥物管理局（U.S.Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）已因羅格列酮心血管方面的副作用要求限制使用該藥[10]。

Sanyal等關(guān)于匹格列酮或維生素E對(duì)NASH作用研究，是迄今為止采用安慰劑為對(duì)照組、對(duì)NASH的最大的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)將247例成人NASH患者隨機(jī)分成三組，其中80例接受吡格列酮治療，劑量為30mg/d，84例接受維生素E治療，劑量為800IU/d，安慰劑組83人，共觀察96周。口服吡格列酮組患者的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 （γ-glutamyl transferase，GGT）明顯下降，IR、肝臟組織炎癥均有明顯改善，但這種改善程度不具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且吡格列酮有增加體重的副作用[11]。該藥在其他研究中出現(xiàn)的副作用如骨質(zhì)疏松[12]、充血性心臟疾病[13]也非常令人關(guān)注與擔(dān)憂(yōu)。

（二）二甲雙胍 是公認(rèn)的提高2型糖尿病患者胰島素敏感性的藥物，它能減少肝臟糖異生和限制血清甘油三酯生成[14]。Angelico等薈萃分析顯示服用二甲雙胍的NAFLD患者與僅單獨(dú)控制飲食的NAFLD患者相比能更顯著的使血清ALT正常[15]，Uygun等將36例NASH患者隨機(jī)分為兩組，第一組18例給予限制飲食治療，第二組18例給予二甲雙胍850mg/d，同時(shí)控制飲食，共治療6個(gè)月，二甲雙胍組血清ALT、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶，胰島素和c-肽水平降低，IR明顯改善，但肝纖維化程度與對(duì)照組相比無(wú)顯著變化[16]。Haukeland等進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，將48例肝臟活檢證實(shí)為NAFLD患者分為兩組，24例給予二甲雙胍，24例給予安慰劑，觀察6個(gè)月，得出的結(jié)論是二甲雙胍對(duì)NAFLD的肝臟組織學(xué)的改善沒(méi)有益處[17]，2010年Rakoski等薈萃分析更是得出了用二甲雙胍治療NAFLD對(duì)肝臟無(wú)任何益處的結(jié)論[18]。

二、抗氧化劑

在IR的基礎(chǔ)上發(fā)生的氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化損傷，成為NAFLD發(fā)病中的第二次打擊，從而導(dǎo)致肝臟炎癥，阻斷氧應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)可能對(duì)脂肪性肝炎有治療作用，因此推測(cè)抗氧化劑有可能成為治療脂肪性肝炎的有效藥物。

（一）維生素E 一項(xiàng)意大利的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示維生素E可以減輕肝脂肪變性、肝纖維化[19]。2010年Sanyal等關(guān)于匹格列酮或維生素E對(duì)NASH作用研究中，維生素E組的劑量是800IU/d，研究結(jié)果卻是維生素E改善了除纖維化以外的所有癥狀[11]，這項(xiàng)研究排除了同時(shí)患有糖尿病的患者，這種方法對(duì)這類(lèi)患者的治療效果如何還不得而知，而且此研究只追蹤了兩年時(shí)間，長(zhǎng)期使用這種大劑量的維生素E會(huì)有什么風(fēng)險(xiǎn)還需進(jìn)一步論證。

（二）熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）UDCA是一種溶解膽固醇性結(jié)石的藥物，具有抗氧化、促進(jìn)膽汁酸代謝、調(diào)節(jié)免疫的作用，現(xiàn)代研究證實(shí)該藥可使脂肪肝患者肝功能酶學(xué)異常以及肝細(xì)胞脂肪變程度明顯減輕。但在以往對(duì)于UDCA治療NAFLD的研究中，有些結(jié)論卻是截然相反的，Lindor等在一個(gè)為期2年的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究中，將166例肝活檢證實(shí)NASH的患者分為兩組，將80例患者給予UDCA13-15mg/kg/d的劑量，86例給予安慰劑，與安慰劑組相比，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用UDCA治療NASH有更多的好處[20]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)膽汁酸是糖脂代謝途徑的信號(hào)分子之一[21]，為UDCA等能促進(jìn)膽汁酸分泌的藥物治療NAFLD提供了理論依據(jù)。目前已經(jīng)有兩個(gè)高劑量UDCA單藥治療NAFLD的大型隨機(jī)研究的報(bào)導(dǎo)，Leuschner等將活檢證實(shí)為NASH的185名病人隨機(jī)分配為兩組，一組服用UDCA23-28mg/kg/d，另一組為安慰劑組，治療18個(gè)月，UDCA只能使GGT明顯下降，并不能改善肝組織的炎癥，ALT下降程度在兩組中是類(lèi)似的[22]。另一個(gè)研究是Ratziu等將活檢證實(shí)為NASH同時(shí)ALT明顯異常的126位患者隨機(jī)分成兩組，一組為UDCA組，劑量進(jìn)一步提高至28-35mg/kg/d，另一組為安慰劑組，治療12個(gè)月，高劑量UDCA組比對(duì)照組明顯降低ALT水平、GGT，改善肝纖維化[23]。

三、磷酸二酯酶抑制劑

（一）己酮可可堿（pentoxifylline，PTX），即 l-（5氧化己基），3，7二甲基黃嘌呤可可堿，是甲基黃嘌呤的衍生物。它也是一種非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，通過(guò)抑制磷酸二酯酶活性，它可以減少環(huán)磷酸腺苷的降解，提高細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷濃度。Duman等研究證實(shí)它還可以減少腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-a，TNF-a）的產(chǎn)生[24]。TNF-a是一種促炎、促凋亡的細(xì)胞因子，作為先天免疫系統(tǒng)的一部分被激活，其對(duì)NASH患者的肝細(xì)胞損傷、炎癥有著重要作用。Zein等在隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)中將活檢證實(shí)NASH的55位患者分成兩組，26例給予PTX，劑量為1200mg/d，29例給予安慰劑，1年后結(jié)果顯示PTX能減輕肝臟脂肪變性、肝組織炎癥。這個(gè)試驗(yàn)同時(shí)提示PTX也能減輕肝纖維化，但與安慰劑組相比沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且試驗(yàn)證實(shí)PTX不能降低NASH患者的TNF-a水平[25]。 PTX可能通過(guò)其他不依賴(lài)于抑制TNF-a的機(jī)制產(chǎn)生保護(hù)作用。Zein等進(jìn)一步在研究發(fā)現(xiàn)PTX還能降低NASH患者血漿中亞油酸和花生四烯酸的脂質(zhì)氧化產(chǎn)物，能顯著改善患者的肝功能和肝纖維化[26]。Lisa等進(jìn)行的PTX治療NASH的前瞻性隨機(jī)雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，將30例活檢證實(shí)的NASH患者分成兩組，20例接受PTX每天1200毫克，10例接受安慰劑，治療12個(gè)月，得到的結(jié)論是PTX可以改善患者的酶學(xué)和肝組織的炎癥，而且每天1200mgPTX的劑量有很好的耐受性，但對(duì)于肝纖維化沒(méi)有改善[27]。所以從多個(gè)研究結(jié)論中可以看出研究者們對(duì)于PTX是否能抗NAFLD肝纖維化各持已見(jiàn)。

四、減肥藥

肥胖是NAFLD的重要發(fā)病因素，身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，簡(jiǎn)稱(chēng)BMI）是衡量是否肥胖和標(biāo)準(zhǔn)體重的重要指標(biāo)，BMI=體重/身高2，2000年亞洲成人肥胖標(biāo)準(zhǔn)為:BMI≥25kg/m2為輕度肥胖，BMI≥30kg/m2為重度肥胖。當(dāng)BMI>24kg/m2時(shí)，脂肪肝的發(fā)生率為20.9%，BMI>26kg/m2時(shí)，脂肪肝發(fā)生率增至42.9%，而當(dāng)BMI>28kg/m2時(shí)，脂肪肝發(fā)生率達(dá)到90%～100%。Musso和Shyangdan對(duì)NAFLD治療方法所做的系統(tǒng)回顧中指出，減輕體重是唯一被證明有效的治療非酒精性脂肪肝的方法[28，29]。奧利司他是一種特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，1999年FDA批準(zhǔn)奧利司他作為一種配合低卡路里食譜使用的減肥處方藥，這是被最多用于研究NAFLD的減肥藥，它可以阻礙日常飲食中大約30%的脂肪吸收[30]。2001年奧利司他經(jīng)過(guò)中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，但在2010年5月FDA發(fā)布警告，警告患者使用奧利司他可以引起罕見(jiàn)但嚴(yán)重的肝損害，2010年9月我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局也對(duì)奧利司他的肝損害問(wèn)題進(jìn)行了評(píng)估，并要求國(guó)內(nèi)對(duì)奧利司他制劑說(shuō)明書(shū)進(jìn)行修訂并加入相關(guān)警示[31]。

五、降脂藥

至今我國(guó)尚缺乏高脂血癥和NAFLD自然史及其影響因素長(zhǎng)期隨訪(fǎng)的隊(duì)列研究資料，高脂血癥和NAFLD的診治既是當(dāng)前基礎(chǔ)和臨床研究的熱點(diǎn)也是難點(diǎn)，許多機(jī)制問(wèn)題亟待闡明[32]。現(xiàn)有研究表明高脂血癥是NAFLD的重要危險(xiǎn)因素，NAFLD也常出現(xiàn)血脂異常，大約70%的NASH患者合并血脂異常[33]，合并血脂異常的NAFLD患者心血管病危險(xiǎn)增高[34]，因此，改善血脂異常是脂肪肝治療的重要目標(biāo)之一。Ekstedt為了評(píng)估他汀類(lèi)藥物對(duì)NAFLD肝組織學(xué)的影響，對(duì)68例肝酶持續(xù)異常的NAFLD患者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)10.3至16.3年的觀察，兩次肝活體組織檢查平均相隔13.8±1.2年，他汀類(lèi)藥物患者4例（24%）肝纖維化分期進(jìn)展，而未服用他汀類(lèi)藥物組中23（45%）肝纖維化分期進(jìn)展[35]。2006年美國(guó)國(guó)家脂質(zhì)學(xué)會(huì)的他汀安全性評(píng)估建議、2007年亞太地區(qū)NAFLD診療指南、2010年歐洲肝病學(xué)會(huì)NAFLD專(zhuān)家共識(shí)意見(jiàn)一致認(rèn)為，他汀類(lèi)藥物可安全地用于NAFLD或NASH患者，NAFLD或NASH患者的心血管病危險(xiǎn)增高，因此這些患者應(yīng)該被考慮作為他汀類(lèi)藥物治療的重要目標(biāo)人群。Gómez-Domínguez E應(yīng)用阿托伐他汀10-80mg/d，治療25例NAFLD療程6至12個(gè)月，結(jié)果所有患者在血脂下降的同時(shí)ALT亦有所下降，其中8例患者肝酶恢復(fù)正常[36]。

隨著對(duì)他汀類(lèi)藥物研究深入，辛伐他汀的抗炎、抗氧化、抑制細(xì)胞增殖、改善內(nèi)皮功能、減少血栓形成等非降脂作用日益受到重視[37]。已有報(bào)道辛伐他汀能降低NAFLD患者的血脂水平，減輕肝臟脂質(zhì)沉積[38]，2011年王瑋等研究提示，隨著高脂飲食造模時(shí)間延長(zhǎng)，模型大鼠肝組織脂肪變性、小葉內(nèi)炎癥和纖維化程度逐漸加重，應(yīng)用辛伐他汀干預(yù)后能明顯減輕肝臟脂肪變性、炎癥及纖維化程度，此研究證實(shí)辛伐他汀在NAFLD肝纖維化發(fā)展中起保護(hù)作用[39]。

六、微生態(tài)制劑

微生態(tài)制劑已被用于預(yù)防和治療胃腸道的炎癥性疾病，治療的效果可能與局部微生態(tài)的改變、上皮細(xì)胞的屏障功能、腸道炎癥、氧化應(yīng)激或免疫系統(tǒng)等各種直接和間接機(jī)制有關(guān)[40]。周麗紅等用高脂飲食建立NASH大鼠模型，應(yīng)用雙歧三聯(lián)活菌片進(jìn)行干預(yù)，檢測(cè)大鼠血脂、TNF-a、脂多糖及脂聯(lián)素的水平及肝組織脂聯(lián)素受體的表達(dá)，觀察微生態(tài)制劑對(duì)NASH的作用及機(jī)制，結(jié)果提示微生態(tài)制劑具有減輕體重、改善脂質(zhì)代謝紊亂、抗炎及降低血漿內(nèi)毒素血癥的作用，為臨床有效治療NASH提供了科學(xué)的思路[41]。Michele等將66例NASH患者隨機(jī)分成兩個(gè)組，治療組服用雙岐桿菌，對(duì)照組單純改變生活方式，觀察24周后發(fā)現(xiàn)治療組的血酯、肝酶、IR指數(shù)、肝脂肪變性、肝組織炎癥及肝纖維化等均有明顯改善，而且所有的患者對(duì)雙岐桿菌有良好的耐受性，適合長(zhǎng)期使用，是NASH的理想藥物[42]。

七、展望

隨著生活方式的改變，生活水平的改善及飲食結(jié)構(gòu)的調(diào)整等，NAFLD的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)不斷攀升，而上述某些藥物對(duì)NAFLD的治療作用是有爭(zhēng)議或不肯定的，尋求安全有效的治療藥物及方法必是各國(guó)醫(yī)學(xué)界持續(xù)觀注的熱點(diǎn)問(wèn)題，隨著對(duì)該病發(fā)病機(jī)制的深入研究，新的藥物和治療方法必將會(huì)出現(xiàn)。

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