特殊人群慢性乙型肝炎的抗病毒治療*

陳祿彪 高志良

有效的抗病毒治療能夠緩解慢性乙型肝炎（CHB）患者肝臟的炎癥、延緩肝硬化和減少肝細胞癌（HCC）的發(fā)生。干擾素-α（IFN-α）和核苷（酸）類似物（NA）是目前FDA批準并被廣泛使用的抗HBV藥物。特殊人群CHB的抗病毒治療涉及到更復(fù)雜的問題。我國2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》以及APASL和EASL在2012年CHB指南對CHB特殊人群的抗病毒治療推薦意見也進行了更新。結(jié)合臨床實際工作，本文就此進行簡單敘述，希望能為廣大從事CHB防治的臨床工作者提供參考。

一、兒童CHB患者

多數(shù)兒童CHB感染來源于母嬰垂直傳播和家庭內(nèi)水平傳播，此期患者多數(shù)處于免疫耐受狀態(tài)，但少數(shù)患者仍可出現(xiàn)肝炎活動。我國2010[1]和EASL2012[2]均推薦必要時可以使用IFN-α和個別NA類藥物進行治療，后者包括拉米夫定（LAM）和阿德福韋酯（ADV）；APASL2012[3]則未作此類患者的治療提出推薦意見。

IFN-α適用于1歲以上的兒童患者，第一周劑量為3MU/m2，每周三次皮下注射；第二周起可增至每次6MU/m2，最大劑量單次不超過10MU/m2，總體耐受性良好，療效與成人相似，主要療效預(yù)測可根據(jù)治療前的ALT和HBV DNA水平。LAM被FDA批準于2～17歲兒童CHB患者的治療，劑量每日3mg.kg-1，最大劑量不超過100mg/d。有研究顯示，其治療兒童患者1年、2年HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為22%和34%，但需注意長期用藥后有發(fā)生耐藥變異的風險[4]。ADV被FDA批準用于12歲以上兒童的治療，每日劑量為10mg/d，但已有研究顯示對于2～18歲的兒童和青少年患者也同樣安全和有效，治療48周時HBeAg血清轉(zhuǎn)換率為15.9%，12～18歲患者與成年患者的療效相似[5]。雖然聚乙二醇化干擾素-α（PEG-IFN-α）有在3歲以上慢性丙型肝炎兒童患者使用的安全數(shù)據(jù)，但目前仍沒有被FDA批準用于治療兒童CHB患者。鑒于其他NA類藥物（替比夫定、恩替卡韋或替諾福韋）有與LAM和ADV類似的抗病毒機制，其治療兒童CHB患者也應(yīng)該和治療成年患者一樣有效。

二、育齡婦女CHB患者

育齡婦女CHB患者抗病毒治療的主要目的是保障母嬰安全和減少/阻斷母嬰垂直傳播。對妊娠前、妊娠中和哺乳期應(yīng)區(qū)分對待，詳細評估母體肝臟病變程度、HBV DNA復(fù)制水平和治療的迫切性，同時還要注意抗病毒藥物的副作用和對胎兒的潛在不良影響。

IFN-α由于副作用大且具有抗增殖作用而被禁止用于此類患者。NA類藥物中的替比夫定（LDT）和替諾福韋（TDF）屬于FDA認定的妊娠B級藥物，可以考慮使用。研究顯示LAM或TDF治療HIV單一感染或HIV/HBV共感染的AIDS妊娠患者，其子代致畸率與對照組無顯著差異[6，7]，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）已把LAM定為妊娠B級藥物，而ADV和ETV屬于妊娠C級藥物而不被推薦。

如果育齡婦女CHB患者在妊娠前因肝炎活動需要抗病毒治療，則IFN-α/PEG-IFN-α由于療程短可以成為首選，但必須建議避孕，停藥半年后方可考慮妊娠。已開始抗病毒治療并意外懷孕者，若使用IFN-α/PEG-IFN-α應(yīng)建議終止妊娠；若使用NA類藥物，病情穩(wěn)定且較輕者，可考慮停藥并監(jiān)測，必要時在妊娠中晚期再給予NA類藥物治療，若病情較重或不穩(wěn)定者，建議更改為相對安全的藥物進行治療（比如 LDT、TDF或 LAM）。

如果妊娠期出現(xiàn)肝炎活動需要考慮抗病毒治療，則最好在妊娠中晚期（28周或32周以后）進行，可以考慮選用妊娠 B級藥物 （LDT、TDF或 LAM，EASL2012年指南則更傾向于選擇TDF），療程應(yīng)參考治療前HBeAg狀態(tài)并按照普通CHB人群的標準來決定。對于妊娠期仍處于免疫耐受，HBeAg陽性且病毒高復(fù)制（一般認為HBV DNA>1×107cps/ml）的孕婦，即使母體病情不需要抗病毒治療，但有資料顯示給予乙肝疫苗聯(lián)合乙肝免疫球蛋白（HBVIG）的主動-被動免疫，仍有5%～15%新生兒感染HBV，主要原因可能為宮內(nèi)傳播[8]。因此，APASL2012年和EASL2012年指南均建議在妊娠中晚期進行NA類藥物抗病毒治療（可選LDT、TDF或LAM），結(jié)合乙肝疫苗聯(lián)合HBVIG的主動-被動免疫，可以進一步降低新生兒HBV感染率，在妊娠結(jié)束后3個月可考慮終止治療并隨訪監(jiān)測，停藥后肝炎發(fā)作時可考慮NA類藥物再治療[2,3]。

目前尚無確切的推薦意見針對哺乳期CHB婦女的抗HBV治療，需要更多的臨床研究來探索和證實。HBsAg、HBeAg和 HBV DNA和 NA類藥物（包括LAM和TDF）均可以出現(xiàn)于乳汁中[9～13]。哺乳期不是母嬰垂直傳播主要發(fā)生階段，已有研究發(fā)現(xiàn)哺乳期母體接受NA類藥物治療對于減少母嬰垂直傳播似乎作用不大，而妊娠中晚期予以NA類藥物聯(lián)合嬰兒出生后HBVIG和疫苗聯(lián)合免疫更為有效[14]，且讓嬰幼兒繼續(xù)暴露于NA類藥物下的安全性尚未明了。

三、CHB相關(guān)的肝硬化患者

CHB相關(guān)肝硬化患者應(yīng)該積極甚至終身接受抗病毒治療，以防止肝炎活動和延緩向失代償終末期肝病進展。由于IFN-α具有上調(diào)細胞免疫而加重炎癥活動，造成肝功能失代償?shù)目赡埽虼藢τ诓煌喂δ軆淝闆r下要有所區(qū)分。NA類藥物通過在DNA聚合酶的底物水平競爭并導致HBV DNA鏈延長的終止而實現(xiàn)對HBV DNA復(fù)制的抑制。除LDT外，其免疫調(diào)節(jié)作用尚未得到更多的肯定。目前EASL2012年推薦強效和高耐藥基因屏障藥物作為一線治療藥物，比如ETV和TDF；但APASL2012年推薦LDT、ADV和LAM可應(yīng)用于NA類藥物的初治患者，這可能是出于各個地區(qū)或國家醫(yī)療和經(jīng)濟水平的考慮。ETV治療肝硬化患者有出現(xiàn)乳酸中毒的報道，對于MELD評分>20分的患者應(yīng)檢測腎功能和乳酸水平[15]。關(guān)于LAM或LDT聯(lián)合ADV初始聯(lián)合治療方案尚值得進一步探討。

代償期肝硬化期患者可以考慮給予IFN-α/PEG-IFN-α治療，但應(yīng)監(jiān)視不良反應(yīng)和肝功能變化。干擾素療程相對固定，可參考普通慢性乙型肝炎患者方案；對干擾素治療不應(yīng)答者則應(yīng)考慮改用NA類藥物治療。核苷類似物的首選應(yīng)該是強效、快速和高耐藥基因屏障的ETV或TDF。在失代償期肝硬化患者，IFN-α/PEG-IFN-α應(yīng)禁止使用，防止出現(xiàn)肝功能衰竭；強效和高耐藥基因屏障的ETV或TDF應(yīng)是首選，EASL2012年推薦失代償期肝硬化ETV劑量為1mg/d，但必須加強監(jiān)測腎功能和乳酸水平。

關(guān)于此類患者NA類藥物治療的停藥時機問題，EASL2012年推薦代償期肝硬化HBeAg陽性患者在實現(xiàn)HBeAg/抗 -HBe轉(zhuǎn)換或者 HBsAg消失或抗-HBs轉(zhuǎn)換后停藥；HBeAg陰性患者則應(yīng)在HBsAg消失或抗-HBs轉(zhuǎn)換后，鞏固治療12月可以停止治療；對于失代償期肝硬化患者則通常需要考慮NA類藥物的終身治療，病情未改善則應(yīng)考慮肝臟移植。

四、免疫抑制治療/化療的CHB患者

糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑可削弱機體對HBV的特異性細胞免疫，導致HBV DNA復(fù)制和肝炎的激活；多數(shù)化療藥物存在肝細胞毒性，可導致藥物性肝臟損傷，并激活乙型肝炎發(fā)作。目前各指南一致推薦在進行免疫抑制治療或化療前應(yīng)常規(guī)進行HBsAg、抗-HBc和HBV DNA檢測。使用抗病毒藥物推薦為NA類藥物（比如 LAM），IFN-α 因為起效較慢、HBV DNA復(fù)制抑制較弱、且有免疫調(diào)節(jié)增強和骨髓抑制等副作用而不被推薦。

對于HBsAg陽性患者，無論ALT和HBV DNA水平，免疫抑制治療或化療前通常需要進行有效的抗病毒治療2～4周，防止HBV DNA復(fù)制增加和肝炎激活，LAM被證明是有效和安全的，但LAM長期治療的耐藥發(fā)生率令人擔憂。對于高病毒載量和可能需要長療程抗病毒治療者，應(yīng)考慮使用強效和高耐藥基因屏障NA類藥物（如ETV或TDF）[3]。關(guān)于抗病毒療程問題，我們認為應(yīng)視治療前肝功能、HBeAg和HBV DNA水平情況來決定。若治療前存在ALT升高，應(yīng)按照普通CHB患者的停藥標準進行；若治療前ALT正常，則NA類藥物的療程至少應(yīng)在免疫抑制治療或化療完成后繼續(xù)6個月后方可停藥，停藥后應(yīng)監(jiān)測肝功能情況，一旦ALT異常則NA類藥物再治療可能是不可避免的。

對于HBsAg陰性但抗-HBc陽性患者，若治療前HBV DNA陽性，則無論ALT情況，應(yīng)在免疫抑制治療或化療前就啟動NA類藥物抗HBV治療；若治療前HBV DNA陰性，應(yīng)密切監(jiān)測HBV DNA，一旦血清HBV DNA轉(zhuǎn)陽性，即使ALT正常也應(yīng)馬上進行抗HBV治療，防止發(fā)生肝炎激活和肝功能失代償/肝衰竭的發(fā)生。此類患者抗病毒治療的療程應(yīng)至少在免疫抑制治療或化療結(jié)束后繼續(xù)6個月為宜，停藥后仍應(yīng)密切監(jiān)測HBV DNA和ALT情況，若肝炎激活或加劇則應(yīng)考慮恢復(fù)NA類藥物的再治療。

五、CHB患者接受肝臟移植

在CHB患者接受肝臟移植后，移植肝HBV再感染發(fā)生率較高。目前我國2010年與APASL2012年指南推薦意見基本一致，即移植前應(yīng)盡快予以LAM治療，力求盡快降低體內(nèi)HBV DNA水平，并在手術(shù)無肝期予以大劑量HBVIG，術(shù)后繼續(xù)予以HBVIG并維持有效濃度（第1周每日800IU，以后每周800 IU至每月應(yīng)用800IU，療程尚無法確定），并聯(lián)合LAM或其他NA類藥物口服以減少移植肝的再感染[16]。

在我國肝臟移植通常不是擇期進行，往往移植前并沒有進行充分的抗HBV治療，術(shù)前外周血HBV DNA部分仍可檢出，而且在移植后往往需要終身抗HBV治療，術(shù)前使用強效藥物和術(shù)后使用高耐藥基因屏障藥物（如ETV或TDF）應(yīng)該值得進一步探索。移植術(shù)后長期聯(lián)合使用HBVIG將產(chǎn)生巨大的費用，EASL2012年的資料顯示NA類單藥（如ETV或TDF）或聯(lián)合治療（TDF+FTC）輔以短療程或無HBVIG的抗HBV方案作為肝臟移植后長期預(yù)防HBV再感染是有效和安全的[17，18]。

六、HBV與HCV或HDV或HIV共感染

HBV與HCV或HDV共感染可加速肝臟病變的進展和HCC的發(fā)生，治療前應(yīng)充分辨別不同肝炎病毒的復(fù)制水平與肝臟炎癥的關(guān)系并決定抗病毒治療方案。我國2010年指南指出患者HBV DNA>1×104cps/ml，若HCV RNA陰性，則應(yīng)先治療HBV感染，藥物選擇可以考慮IFN-α/PEG-IFN-α或NA類藥物；若HCV RNA陽性，則應(yīng)先用標準劑量的PEG-IFN-α聯(lián)合利巴韋林治療3個月，如HBV DNA無應(yīng)答或升高，則加用LAM或ETV或ADV治療；EASL2012年的處理原則與此相似。盡管HBV和HCV之間的干擾現(xiàn)象不被肯定[19]，臨床存在部分患者HCV RNA陽性但HBV DNA低復(fù)制現(xiàn)象（<1×104cps/ml），對此應(yīng)考慮予以HCV的標準抗病毒治療。關(guān)于HBV/HDV共感染的治療，EASL2012年指南的意見是：IFN-α是治療HDV唯一有效的藥物，HDV RNA陽性是IFN-α治療的指征，至少1年療程。若HBV DNA>2000IU/ml，應(yīng)考慮加用NA類藥物以抗HBV治療。是否使用IFN-α/PEG-IFN-α治療均應(yīng)考慮肝功能的代償情況來決定。

關(guān)于HBV和HIV共感染，治療前應(yīng)充分評估肝臟病變、HBV DNA水平和CD4+淋巴細胞數(shù)。藥物的選擇需要考慮是否存在對HBV和HIV交叉抗病毒活性。EASL2012年和APASL2012年對此的意見比較一致：若肝臟病變明顯，HBV DNA>2000IU/ml，CD4+淋巴細胞數(shù)>500/mm3，可以考慮選擇IFN-α/PEG-IFN-α或無抗HIV活性的NA類藥物（比如ADV或LDT），應(yīng)充分注意IFN-α/PEG-IFN-α治療導致CD4+淋巴細胞數(shù)減少、HIV感染削弱機體免疫導致對治療應(yīng)答低下和LDT治療可篩選出rtM204I耐藥株等問題。若CD4+細胞數(shù)<500/mm3，除需要進行HAART治療外，由于免疫重建可激活肝炎活動，應(yīng)同時進行抗HBV治療，推薦使用TDF+FTC或LAM+具有抗HIV活性的第三種藥物的三聯(lián)治療，這樣既保證雙重抗病毒治療，又減少耐藥的發(fā)生，應(yīng)該是最理想的選擇[20]。至于抗HBV的療程是按照普通CHB人群標準？還是需要延長療程以及NA類藥物治療后耐藥的處理方法等尚需要更多的臨床研究來確定。

七、HBV相關(guān)HCC患者的抗病毒治療

HBV DNA的活躍復(fù)制被認為是HCC發(fā)生或復(fù)發(fā)的獨立危險因素[21]。已有研究顯示抗HBV治療可延長HCC患者的生存時間[22]。APASL2012年指南推薦在進行根治性治療（如手術(shù)切除或射頻消融）前或后的HCC患者，HBV DNA>2000IU/ml，應(yīng)進行抗HBV治療；對于擬進行肝動脈插管化療栓塞患者，治療前即應(yīng)啟動有效的抗病毒治療，這主要是基于化療藥物的肝損傷和激活HBV致肝炎發(fā)作的考慮。我國指南也建議對于非終末期HCC患者應(yīng)采用NA類藥物抗病毒治療，以減少肝炎發(fā)生和HCC的復(fù)發(fā)。由于此類患者多存在肝硬化基礎(chǔ)，經(jīng)根治性治療后，肝臟儲備功能進一步下降，即使IFN-α治療可能有利于抗腫瘤，但可能潛在導致肝功能失代償?shù)娘L險和骨髓抑制效應(yīng)而不被推薦；NA類藥物副作用較少，抑制HBV DNA復(fù)制直接而快速，出于長期抗病毒治療的需要，選擇高耐藥基因屏障的藥物是明智的。對于終末期HBV相關(guān)HCC患者，其生存期主要由腫瘤決定，這類患者的抗HBV治療意義尚不明確。

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