慢性乙型肝炎經(jīng)治患者再治療的策略探討

張文宏

乙型肝炎經(jīng)治是一個(gè)模糊的概念，泛指有抗病毒治療史的慢性乙型肝炎患者由于初治藥物種類和停藥等情況使病情復(fù)發(fā)而需要再治療?！坝幸倚透窝字委熓贰北旧砭褪且粋€(gè)很難準(zhǔn)確定義的情形，有短暫治療過、長期治療過、有治療后獲得應(yīng)答再復(fù)發(fā)，也有治療后未獲得應(yīng)答也需要更換治療方案的患者。

乙型肝炎經(jīng)治的復(fù)雜性在于大凡病原體在抗感染藥物作用下，均會(huì)因藥物的選擇性壓力而產(chǎn)生變異，變異后逃避藥物的作用生存下來并復(fù)制的病原體便具備了耐藥的條件?？刮⑸锼幬镏委熀蟮牟≡w若不能被完全清除，則會(huì)產(chǎn)生一定程度的抵抗性，可造成再次治療的困難。細(xì)菌感染中反復(fù)治療產(chǎn)生耐藥性的情況較為普遍，經(jīng)治患者往往有較高的耐藥性。慢性乙型肝炎的抗病毒治療也不能除外這種情況。但目前還有諸多未明之處，比如經(jīng)治患者中的初始耐藥比例，經(jīng)治患者的再治療成功率，以及如果換成其他抗病毒藥物治療是否也受到經(jīng)治用藥史的影響，干擾素和核苷類似物的用藥史是否會(huì)對(duì)彼此有交叉影響，聯(lián)合治療是否比換用藥物更合理?諸多問題還未能完全從循證醫(yī)學(xué)中獲得證據(jù)。

一、經(jīng)治患者的類型

（一）抗病毒治療類型以及對(duì)后續(xù)再治療的影響 按用藥類型可分為核苷類藥物經(jīng)治和干擾素經(jīng)治兩種類型?？紤]這兩種治療類型的復(fù)發(fā)患者再治療時(shí)，須考慮上次治療后停藥是否屬于規(guī)范停藥。一般認(rèn)為，HBeAg陽性患者治療后病毒載量降至檢測(cè)不到水平以及實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，而HBeAg陰性患者獲得HBsAg陰轉(zhuǎn)或血清學(xué)轉(zhuǎn)換后停藥被認(rèn)為系規(guī)范停藥，反之則屬于不規(guī)范停藥。

對(duì)核苷類藥物來講，不規(guī)范化治療和停藥是造成后續(xù)再治療耐藥性加重的重要原因[1]。就慢性乙型肝炎而言，一般認(rèn)為，在未治療前所有的病毒群并非單一類型，而是由眾多準(zhǔn)種構(gòu)成的一個(gè)病毒群，優(yōu)勢(shì)群體所占比例較大，最大的一個(gè)群體成為優(yōu)勢(shì)株。由各病毒準(zhǔn)種構(gòu)成的病毒群無時(shí)不刻不在發(fā)生演變，但在一定的宿主免疫壓力下終能達(dá)到相應(yīng)的平衡狀態(tài)。一旦用核苷類藥物后，則天然存在或者在病毒復(fù)制中隨機(jī)產(chǎn)生突變的病毒株可在藥物選擇下發(fā)生演變，對(duì)藥物相對(duì)抵抗的準(zhǔn)種處于生存優(yōu)勢(shì)，這一小群病毒可逐漸演變，數(shù)量增多并可逐漸成為優(yōu)勢(shì)株。因此，每次抗病毒治療的過程就是耐藥株的選擇和放大過程。若是藥物的基因屏障較低、抗病毒作用較弱，則最終可以有利于選擇出耐藥病毒株。反之，若使用的藥物抗病毒作用強(qiáng)，基因屏障高，則沒有足夠的時(shí)間可以形成對(duì)藥物抵抗的準(zhǔn)種群。不規(guī)范治療加劇了耐藥準(zhǔn)種的產(chǎn)生與演變，多次反復(fù)治療不僅未能殺滅病毒，反而造成耐藥準(zhǔn)種的演變和增殖，逐漸演變成具有相對(duì)耐藥的一個(gè)群體，此時(shí)若再用原先的治療方案或使用有交叉耐藥的治療方案就不易取得理想的效果。很顯然，對(duì)于這些經(jīng)治患者再治療需要改變治療方案，用原方案產(chǎn)生病毒抵抗或者耐藥的風(fēng)險(xiǎn)勢(shì)必較初治的患者升高[2]。

對(duì)于干擾素治療則是另外一種情景。干擾素對(duì)病毒群體造成的壓力與其說是藥物的壓力還不如說是宿主免疫學(xué)的壓力。宿主免疫壓力不是單方面的抗病毒壓力，而是分布于天然免疫和適應(yīng)性免疫的各方面。不同個(gè)體在使用干擾素后產(chǎn)生的免疫調(diào)節(jié)作用其實(shí)并不相同，不同個(gè)體通過干擾素治療的獲益也因而不盡相同。干擾素治療的結(jié)局呈現(xiàn)多樣性，既有用干擾素治療獲得HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的完全應(yīng)答患者，也有病毒載量、病毒抗原水平紋絲不動(dòng)的無應(yīng)答者。更有意思的是，一般不能找出哪些病毒準(zhǔn)種與干擾素應(yīng)答或者不應(yīng)答相關(guān)。因此，對(duì)干擾素經(jīng)治患者的再治療重要的不是病毒，而是宿主本身的條件，因而也無需猜測(cè)病毒是否會(huì)對(duì)再治療產(chǎn)生耐藥，而是要評(píng)估如果宿主再次接受干擾素治療是否會(huì)產(chǎn)生符合預(yù)期的免疫學(xué)應(yīng)答（這或許是作者最重要的見解——編者注）。從機(jī)制上講，干擾素經(jīng)治史不會(huì)對(duì)核苷類藥物的治療造成不利影響。由于抗病毒的機(jī)制不同，也就不會(huì)產(chǎn)生耐藥病毒株的選擇和放大。

（二）既往抗病毒治療應(yīng)答對(duì)再治療療效的影響 上一次治療的應(yīng)答狀況與再治療的療效有密切的相關(guān)性。初次治療未達(dá)到有效的治療應(yīng)答和停藥標(biāo)準(zhǔn)，再次治療時(shí)的情況會(huì)比較復(fù)雜。此時(shí)需根據(jù)初次治療過程中的應(yīng)答狀況并分析為何初次治療失敗的原因，如藥物療效差、患者依從性差、療程不足等因素，再治療時(shí)則需要考慮如何排除這些不利因素，并且需要考慮初次治療可能造成的病毒抵抗風(fēng)險(xiǎn)的高低，而再采取相應(yīng)的個(gè)體化治療方案。

初次治療應(yīng)答良好并且已經(jīng)達(dá)到停藥終點(diǎn)者，則再治療屬于復(fù)發(fā)再治。此時(shí)需要分析初次治療后為何復(fù)發(fā)的原因。如鞏固治療療程不夠（核苷類藥物）,未能完全達(dá)到免疫控制（干擾素治療），則再治療往往需要達(dá)到更高的治療目標(biāo)后才能停藥，如核苷類藥物需要在HBeAg血清轉(zhuǎn)換后（HBeAg陽性患者）鞏固更長時(shí)間，或者獲得HBsAg陰轉(zhuǎn)（HBeAg陰性患者）；干擾素治療的患者則盡量通過再治獲得HBsAg陰轉(zhuǎn)，最好是獲得HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后才能停藥。

二、經(jīng)治患者常見的幾種再治療方案與影響療效的因素

經(jīng)治患者再治療看似復(fù)雜，實(shí)則簡單。無非分為以下幾種再治療方案：沿用原方案，換用同類的其他藥物，換用不同作用類別的藥物，以及采取聯(lián)合治療的用藥方案（包括干擾素與核苷類藥物的聯(lián)合，核苷類藥物的聯(lián)合治療）。各種方案的優(yōu)勢(shì)各異，如何選擇則取決于對(duì)患者病情的分析，潛在的耐藥性，獲得停藥標(biāo)準(zhǔn)的可能性以及治療的安全性與藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)諸多因素，最終選擇最適合患者的個(gè)體化治療方案。不同醫(yī)生選擇也有差別，但治療方案制定可充分體現(xiàn)醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)、學(xué)識(shí)以及對(duì)病情的深入理解，所謂“治療勝敗，存乎一心”。各種治療方案各有優(yōu)勢(shì)，治療的目標(biāo)不同則所選的方案也會(huì)截然不同。正因?yàn)闆]有一個(gè)完美的治療方案，使得不同治療方案之間的碰撞和爭(zhēng)論此起彼伏，而且似乎各有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。再治療方案包括：

（一）初次治療使用核苷類藥物，再治療時(shí)采用核苷類藥物聯(lián)合治療 再治療患者由于可能存在藥物抵抗，甚至前期的耐藥性選擇與放大，再治時(shí)若是使用同類藥物，特別是有交叉耐藥位點(diǎn)的藥物時(shí)可能會(huì)增加耐藥風(fēng)險(xiǎn)，這正是采用聯(lián)合治療的理論基礎(chǔ)。但是，又有臨床研究顯示初治獲得治療應(yīng)答與達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)者再治療時(shí)采用原治療方案也可以獲得很好的治療效果，故有人提出初治療效很好的患者只需采用單藥再治即可。只需對(duì)初治不應(yīng)答或者中途非正規(guī)停藥者采取聯(lián)合治療。從理論上講，同時(shí)也有較多的臨床實(shí)踐證實(shí)了這一點(diǎn)，核苷類藥物的聯(lián)合可以防止再治時(shí)耐藥的發(fā)生，并且可獲得更高的療效，尤其是肝硬化患者往往推薦聯(lián)合治療方案，以免采用低基因屏障藥物時(shí)發(fā)生耐藥而誘發(fā)肝衰竭。但也有研究認(rèn)為，聯(lián)合治療不如換用高耐藥基因屏障且耐藥性不交叉的強(qiáng)效藥物，會(huì)有更好的臨床結(jié)局。這種聯(lián)合或者換用的爭(zhēng)論很難會(huì)有最后的結(jié)論。若從深層次考慮，聯(lián)合的本質(zhì)乃是較單一用藥增加了耐藥基因屏障，考慮到不同病毒準(zhǔn)種對(duì)同一個(gè)藥物的抵抗性存在差異，因而聯(lián)合治療增加了抗病毒療效。因此，采用低基因屏障藥物或療效較弱藥物時(shí)往往推薦聯(lián)合治療，事實(shí)上也就是為了能達(dá)到更高的基因屏障與抗病毒作用。聯(lián)合或者換用，兩種治療策略實(shí)系殊途同歸，如何選擇還需要根據(jù)藥物不良反應(yīng)和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)等因素來考慮。

（二）初次治療使用核苷類藥物，再治療時(shí)換用其他核苷類藥物 初治患者選用高基因屏障強(qiáng)效抗病毒藥物已成共識(shí)。然而，初次治療使用核苷類藥物再治療時(shí)的治療策略卻顯得錯(cuò)綜復(fù)雜。有人認(rèn)為，拉米夫定耐藥患者換用恩替卡韋后的后續(xù)耐藥發(fā)生危險(xiǎn)顯著增高，推而廣之，經(jīng)治患者即便尚未出現(xiàn)耐藥，但是否已經(jīng)有耐藥準(zhǔn)種存在及其對(duì)具有交叉耐藥藥物使用后的療效影響到底有多大目前尚無定論，因而國內(nèi)認(rèn)為采用聯(lián)合治療為好的看法較多。不過，國際上指南則推薦換用無交叉耐藥且具有高基因屏障藥物的優(yōu)勢(shì)則更為明顯，如曾有阿德福韋酯用藥史的患者再治療時(shí)選用恩替卡韋則可以避開交叉耐藥準(zhǔn)種的影響。反之，曾有拉米夫定用藥史的患者可以選用替諾福韋作為再治療的最佳選擇。但由于國內(nèi)替諾福韋尚未上市，目前多種治療策略并存仍是臨床的實(shí)際之選。

（三）再治療時(shí)換用或者聯(lián)用不同作用機(jī)制的藥物 近年來，對(duì)核苷類藥物經(jīng)治未能達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)者通過換用或者聯(lián)合干擾素治療方案得到青睞。多認(rèn)為換用或聯(lián)用干擾素可以進(jìn)一步獲得HBsAg水平下降和促進(jìn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換（對(duì)于HBeAg陽性患者）[3～5]。但哪些患者獲益最多目前還很難界定。一般而言，對(duì)于經(jīng)核苷類似物長期治療已經(jīng)臨近停藥標(biāo)準(zhǔn)患者（如HBsAg水平降低，HBeAg也臨近陰轉(zhuǎn)水平）更能獲益。原先核苷類藥物耐藥患者換用干擾素則療效不受核苷類藥物耐藥性的影響。反之，干擾素治療未能達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)者可以選用核苷類藥物，效果與初治患者接近，提示核苷類藥物與干擾素分屬不同的抗病毒機(jī)制，既往用藥不會(huì)造成不良影響[6～8]。如何選擇藥物品種則有待于對(duì)患者病情的深入分析。

三、經(jīng)治患者的再治療方案制定原則與策略總結(jié)

雖然初治患者再治療時(shí)的情況千變?nèi)f化，但萬變不離其宗，需要根據(jù)患者的病情采用個(gè)體化的治療方案為最佳。曾有核苷類藥物用藥史的患者首要考慮的是基線的耐藥性。根據(jù)耐藥性情況，選擇無交叉耐藥性的高基因屏障強(qiáng)效藥物或者聯(lián)合治療。若是首次治療曾經(jīng)獲得過良好應(yīng)答和達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)，則亦可選用同類藥物，但需要延長療程。核苷類藥物初治停藥后復(fù)發(fā)患者在再治療時(shí)也可換用干擾素，初次治療獲得良好應(yīng)答和達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)者換用干擾素時(shí)一般更能獲得治療應(yīng)答和長期免疫控制，對(duì)于HBsAg低水平者更有可能進(jìn)一步獲得HBsAg陰轉(zhuǎn)。而對(duì)于曾用干擾素治療患者，若是未曾獲得治療應(yīng)答和停藥標(biāo)準(zhǔn)者，可以考慮長期應(yīng)用核苷類藥物作為再治療方案，在時(shí)機(jī)成熟時(shí)可以再次啟動(dòng)干擾素治療，以期獲得良好的長期免疫控制與停藥后的持久性應(yīng)答。

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