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    轉(zhuǎn)氨酶正?;虻陀谡V?倍以下慢性乙型肝炎病毒感染者治療問題

    2013-08-15 00:48:31聶青和
    實(shí)用肝臟病雜志 2013年4期
    關(guān)鍵詞:核苷攜帶者類似物

    聶青和

    一、慢性HBV攜帶者與非活動性HBsAg攜帶者

    “非活動性HBsAg攜帶者”的定義為:血清HB-sAg陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陽性或陰性,HBV DNA檢測不到或低于最低檢測限,1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上,ALT均在正常范圍。肝組織學(xué)檢查顯示:Knodell肝炎活動指數(shù)(HAI)<4或根據(jù)其他的半定量計(jì)分系統(tǒng)判定為病變輕微。80%以上非活動性HBsAg攜帶者肝組織病變是非活動性的,其發(fā)展至進(jìn)展性肝炎的比率僅為10%~20%[1,2]。

    人感染HBV6個(gè)月后仍未清除病毒者稱為慢性HBV感染[3]。美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)將慢性HBV感染分為3期[4],即免疫耐受期、慢性乙型肝炎期和非活動性或無癥狀HBV攜帶期。

    (一)免疫耐受期 慢性HBV感染最常見的原因是由母親于圍產(chǎn)期將HBV傳染給新生兒造成的感染。如新生兒不接種乙型肝炎疫苗,則90%以上可發(fā)展為免疫耐受期慢性HBV感染,其特點(diǎn)是HBeAg陽性,血清HBV DNA高水平(>1×105拷貝/毫升),ALT正常,肝活體組織檢查示輕度或無炎癥。對這類感染者尚不推薦任何藥物治療。

    (二)慢性乙型肝炎期 由母嬰傳播而感染HBV者,在早期表現(xiàn)為免疫耐受期,至成年才開始發(fā)展為慢性乙型肝炎期。此類感染者的特點(diǎn)是:ALT升高,HBV DNA高水平,肝活體組織病理學(xué)檢查可見活動性肝病的病理學(xué)改變。HBeAg陽性慢性乙型肝炎可自發(fā)轉(zhuǎn)為抗-HBe陽性,此時(shí)常伴有ALT升高。但在HBeAg陽性轉(zhuǎn)為抗-HBe陽性后,多數(shù)患者ALT正常,HBV DNA水平較低,一般<1×103拷貝/毫升。在兒童和成人HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者中,5年后50%可轉(zhuǎn)為非活動性乙型肝炎攜帶期,10年后可升至70%。而對慢性乙型肝炎期患者來說,無論是HBeAg陽性還是抗-HBe陽性,均應(yīng)進(jìn)行治療,抗病毒治療是慢性乙型肝炎治療的關(guān)鍵已成共識[5,6]。

    (三)非活動性或無癥狀HBV攜帶者 此期患者可有四種預(yù)后[7]:(1)70%~80%攜帶者長期維持于非活動性;(2)10%~20%可一次或多次又逆轉(zhuǎn)為HBeAg陽性。此時(shí)常伴有ALT升高,肝臟炎癥再度活動;(3)另一部分將發(fā)展成為抗-HBe陽性慢性乙型肝炎,其特點(diǎn)是ALT和HBV DNA再次升高(>1×105拷貝/毫升),肝活體組織病理學(xué)檢查可見活動性肝炎???HBe陽性慢性乙型肝炎可反復(fù)發(fā)作,并可發(fā)展為肝硬化。此類患者中多數(shù)人血清中含有前C區(qū)變異株,最常見的前C區(qū)變異株是1896位的核苷酸由鳥嘌呤(G)突變?yōu)橄汆堰剩ˋ),從而形成一個(gè)未成熟的終止密碼子,使HBeAg不能產(chǎn)生,但仍能產(chǎn)生HBV DNA,其水平不如HBeAg陽性者高。大多數(shù)患者血清前C區(qū)變異株陽性,并可發(fā)展成為優(yōu)勢株;(4)少數(shù)HBV攜帶者血清HBsAg可消失,每年約為0.5%。對于非活動性或無癥狀HBV攜帶期患者,除非轉(zhuǎn)為HBeAg或抗-HBe陽性慢性乙型肝炎,一般不推薦藥物治療。

    二、有關(guān)乙型肝炎指南對此問題的論述

    我國更新版慢性乙型肝炎防治指南指出:對有以下情形之一者,亦應(yīng)考慮給予抗病毒治療:(1)動態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)持續(xù)HBV DNA陽性、ALT大于正常值上限;(2)動態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)ALT水平較前升高,或有疾病進(jìn)展的證據(jù)(如脾臟增大)者,建議行肝組織學(xué)檢查,必要時(shí)給予抗病毒治療;(3)對ALT持續(xù)正常但年齡較大(>40歲)者,應(yīng)密切隨訪,最好進(jìn)行肝活檢。如果肝組織學(xué)顯示Knodell HAI≥4,或≥G2炎癥壞死或≥S2纖維化,應(yīng)積極給予抗病毒治療。

    筆者認(rèn)為這是指南將抗病毒治療“陣地前移”的體現(xiàn),有利于臨床上對轉(zhuǎn)氨酶正?;虻陀谡V?倍以下人群的正確處理。在2004年就有報(bào)道提示40歲以后才發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換的HBV感染者肝硬化的發(fā)生率顯著高于40歲以前已發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換者[7,8]。韓國的1項(xiàng)研究顯示,年齡較大和ALT持續(xù)升高是發(fā)生肝硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。2012年最新歐洲版慢性乙型肝炎指南也強(qiáng)調(diào)對此類感染者應(yīng)及早進(jìn)行抗病毒治療,以延緩或降低肝功能失代償和肝細(xì)胞癌的發(fā)生[10]。

    三、慢性HBV攜帶者和非活動性HBsAg攜帶者抗病毒治療的推薦意見

    不論是干擾素還是核苷(酸)類似物治療,患者基線ALT水平是抗病毒應(yīng)答最重要的預(yù)測因素。應(yīng)用α-干擾素治療,患者總體HBeAg清除率約為33%,而ALT正常者其應(yīng)答率卻不足10%。同樣的,對于治療前ALT水平低于2倍正常上限者接受拉米夫定治療,1年HBeAg血清轉(zhuǎn)換率也只有5%[11]?;谝陨显?,美國、歐洲、亞太和中國版慢性乙型肝炎防治指南均認(rèn)為對ALT正常的HBeAg陽性HBV感染者不考慮進(jìn)行抗病毒治療。然而,ALT正常的慢性HBV感染者仍有發(fā)生肝癌的可能。有資料顯示,ALT正常的HBeAg陽性HBV感染者發(fā)生HCC的相對危險(xiǎn)度為61。為了對患者負(fù)責(zé),各最新指南要求應(yīng)每3~6個(gè)月進(jìn)行生化學(xué)、病毒學(xué)和影像學(xué)檢查。若出現(xiàn)ALT≥2×ULN,且同時(shí)HBV DNA陽性,可給予IFN-α或核苷(酸)類似物治療。對年齡>40歲,特別是男性或有HCC家族史者,即使ALT正常或輕度升高,也強(qiáng)烈建議做肝組織學(xué)檢查。如肝臟病變不明顯,可暫不進(jìn)行治療;如肝組織學(xué)顯示Knodell HAI≥4,或≥G2/S2者,建議開始抗病毒治療。

    對非活動性HBsAg攜帶者不予推薦抗病毒治療,但應(yīng)每6個(gè)月進(jìn)行一次生化、HBV DNA、AFP及肝臟超聲檢查。

    四、轉(zhuǎn)氨酶正?;虻陀谡V?倍以下的乙型肝炎肝硬化患者的處理

    對于轉(zhuǎn)氨酶正常或低于正常值2倍以下的代償期乙型肝炎肝硬化患者,HBeAg陽性者的治療指征為HBV DNA≥1×104拷貝 /毫升,HBeAg陰性者為HBV DNA≥1×103拷貝/毫升,而無論ALT正?;蛏摺<霸缈共《局委煹哪康氖茄泳徍徒档透喂δ苁Т鷥敽虷CC的發(fā)生。

    對于失代償期乙型肝炎肝硬化患者,只要能檢出HBV DNA,不論ALT或AST是否升高,應(yīng)及時(shí)開始核苷(酸)類似物抗病毒治療,以改善肝功能,延緩或減少肝移植的需求。因需要長期治療,所以最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物治療,不能隨意停藥。一旦發(fā)生耐藥變異,應(yīng)及時(shí)加用其他治療耐藥變異的核苷(酸)類似物。對于這類患者,干擾素治療可能導(dǎo)致肝衰竭。因此,失代償期肝硬化應(yīng)屬于干擾素治療的禁忌證。值得一提的是,對于失代償期乙型肝炎肝硬化患者的抗病毒治療,我國慢性乙型肝炎防治指南建議“在其知情同意的基礎(chǔ)上”,而國外相關(guān)指南并沒有這樣的表述[1,6,10]。

    五、轉(zhuǎn)氨酶正?;虻陀谡V?倍以下的特殊HBV感染者的處理

    (一)應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者 因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑(特別是腎上腺糖皮質(zhì)激素)治療的患者,應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg。若為陽性,即使HBV DNA陰性和ALT正常,也應(yīng)在治療前1周開始服用核苷類似物,在化療和免疫抑制劑治療停止后,應(yīng)根據(jù)患者病情決定是否停藥及時(shí)間。核苷(酸)類似物停用后可出現(xiàn)肝炎病情復(fù)發(fā),甚至病情惡化,應(yīng)予以高度重視[12]。

    (二)HBsAg陰性/抗-HBc陽性感染者 在給予長期或大劑量免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物(特別是針對B或T淋巴細(xì)胞單克隆抗體)治療時(shí),應(yīng)密切監(jiān)測HBV DNA和HBsAg。若出現(xiàn)陽轉(zhuǎn),則應(yīng)及時(shí)加用核苷(酸)類似物抗病毒治療[13]。

    (三)慢性HBV攜帶者接受器官移植 可于術(shù)前1~3月給予核苷(酸)類似物抗病毒治療。如本來正常的ALT異常升高,應(yīng)立即給予核苷(酸)類似物治療。治療持續(xù)時(shí)間應(yīng)依病情而定,其目的是要最大限度地減少HBV的再活動。干擾素因有骨髓抑制作用,在這類患者,應(yīng)當(dāng)避免選用。

    六、慢性HBV攜帶者免疫治療的探討

    慢性HBV感染者免疫治療目標(biāo)是克服病毒抗原、抑制性細(xì)胞受體及免疫分子對T淋巴細(xì)胞功能的抑制作用,恢復(fù)HBV特異性CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞的正常功能,最終清除HBV感染的靶細(xì)胞,并徹底消除HBV感染[14]。令人遺憾的是,慢性HBV攜帶者雖然經(jīng)過抗病毒治療,但是HBV特異性CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞的功能仍不能完全恢復(fù)。這類T淋巴細(xì)胞可能已經(jīng)存在永久性的分化增殖功能損傷或缺陷[15]。目前探討的免疫治療策略和方法很難在慢性HBV攜帶者取得根本性突破。所以,國際、國內(nèi)有關(guān)的乙型肝炎防治指南均無推薦應(yīng)用免疫方法治療慢性HBV攜帶者。有應(yīng)用各種免疫手段治療免疫耐受期慢性HBV感染,但其效果均極差[16,17]。因此,我們不贊成在現(xiàn)階段應(yīng)用免疫療法治療慢性HBV攜帶者。

    七、對慢性HBV攜帶者的建議

    (一)飲酒 慢性HBV攜帶者不宜飲酒。

    (二)合并疾病的治療 原則上,慢性HBV攜帶者應(yīng)盡量避免應(yīng)用損肝藥物。但是,當(dāng)慢性HBV攜帶者合并結(jié)核病和甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥時(shí),在治療過程中可輔助應(yīng)用護(hù)肝藥物,并定期檢查肝功能。一般情況下,當(dāng)ALT<正常值3倍,膽紅素<正常值2倍,白蛋白>35g/L時(shí),可繼續(xù)治療,但要每半個(gè)月檢查肝功能。合并糖尿病時(shí),往往預(yù)示著已經(jīng)不再是一個(gè)病毒攜帶者,而更大的可能是已經(jīng)發(fā)展到了肝硬化,而應(yīng)進(jìn)行必要的相關(guān)檢查。在治療方面,應(yīng)盡量避免口服降糖藥物,而應(yīng)給予胰島素治療。慢性HBV攜帶者合并HIV感染時(shí),應(yīng)積極抗病毒和對癥治療。

    (三)運(yùn)動 慢性HBV攜帶者可以適當(dāng)?shù)貞敉膺\(yùn)動,但應(yīng)該避免劇烈運(yùn)動。

    (四)定期檢測 所有HBV感染者,即使是非活動性HBV攜帶狀態(tài),均有發(fā)展為肝細(xì)胞癌的危險(xiǎn)性[18]。因此,慢性HBV感染者均應(yīng)每6~12個(gè)月常規(guī)檢測ALT和AST,定期檢測AFP或B超或CT等影像學(xué)檢查。對于年齡大于40歲者,更應(yīng)行肝穿刺檢查,以進(jìn)一步確定疾病進(jìn)展。

    (五)對慢性HBV攜帶者和非活動性HBsAg攜帶者的約束和要求[19],①不能獻(xiàn)血及捐獻(xiàn)組織器官,②從體內(nèi)流出的血液,包括月經(jīng)血,必須進(jìn)行消毒處理,避免他人接觸。其污染物應(yīng)徹底消毒或及時(shí)焚燒;③牙刷、剃刀、浴巾、毛巾和手帕必須專用;④不能入伍,不宜從事整容、牙醫(yī)、助產(chǎn)、幼托、食品加工和飲食服務(wù)行業(yè)工作。

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