轉(zhuǎn)氨酶正?；虻陀谡Ｖ?倍以下慢性乙型肝炎病毒感染者治療問題

聶青和

一、慢性HBV攜帶者與非活動性HBsAg攜帶者

“非活動性HBsAg攜帶者”的定義為：血清HB-sAg陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陽性或陰性，HBV DNA檢測不到或低于最低檢測限，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，ALT均在正常范圍。肝組織學(xué)檢查顯示：Knodell肝炎活動指數(shù)（HAI）＜4或根據(jù)其他的半定量計(jì)分系統(tǒng)判定為病變輕微。80%以上非活動性HBsAg攜帶者肝組織病變是非活動性的，其發(fā)展至進(jìn)展性肝炎的比率僅為10%～20%[1，2]。

人感染HBV6個(gè)月后仍未清除病毒者稱為慢性HBV感染[3]。美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）將慢性HBV感染分為3期[4]，即免疫耐受期、慢性乙型肝炎期和非活動性或無癥狀HBV攜帶期。

（一）免疫耐受期 慢性HBV感染最常見的原因是由母親于圍產(chǎn)期將HBV傳染給新生兒造成的感染。如新生兒不接種乙型肝炎疫苗，則90%以上可發(fā)展為免疫耐受期慢性HBV感染，其特點(diǎn)是HBeAg陽性，血清HBV DNA高水平（＞1×105拷貝/毫升），ALT正常，肝活體組織檢查示輕度或無炎癥。對這類感染者尚不推薦任何藥物治療。

（二）慢性乙型肝炎期 由母嬰傳播而感染HBV者，在早期表現(xiàn)為免疫耐受期，至成年才開始發(fā)展為慢性乙型肝炎期。此類感染者的特點(diǎn)是：ALT升高，HBV DNA高水平，肝活體組織病理學(xué)檢查可見活動性肝病的病理學(xué)改變。HBeAg陽性慢性乙型肝炎可自發(fā)轉(zhuǎn)為抗-HBe陽性，此時(shí)常伴有ALT升高。但在HBeAg陽性轉(zhuǎn)為抗-HBe陽性后，多數(shù)患者ALT正常，HBV DNA水平較低，一般＜1×103拷貝/毫升。在兒童和成人HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者中，5年后50%可轉(zhuǎn)為非活動性乙型肝炎攜帶期，10年后可升至70%。而對慢性乙型肝炎期患者來說，無論是HBeAg陽性還是抗-HBe陽性，均應(yīng)進(jìn)行治療，抗病毒治療是慢性乙型肝炎治療的關(guān)鍵已成共識[5，6]。

（三）非活動性或無癥狀HBV攜帶者 此期患者可有四種預(yù)后[7]：（1）70%～80%攜帶者長期維持于非活動性；（2）10%～20%可一次或多次又逆轉(zhuǎn)為HBeAg陽性。此時(shí)常伴有ALT升高，肝臟炎癥再度活動；（3）另一部分將發(fā)展成為抗-HBe陽性慢性乙型肝炎，其特點(diǎn)是ALT和HBV DNA再次升高（＞1×105拷貝/毫升），肝活體組織病理學(xué)檢查可見活動性肝炎?？?HBe陽性慢性乙型肝炎可反復(fù)發(fā)作，并可發(fā)展為肝硬化。此類患者中多數(shù)人血清中含有前C區(qū)變異株，最常見的前C區(qū)變異株是1896位的核苷酸由鳥嘌呤（G）突變?yōu)橄汆堰剩ˋ），從而形成一個(gè)未成熟的終止密碼子，使HBeAg不能產(chǎn)生，但仍能產(chǎn)生HBV DNA，其水平不如HBeAg陽性者高。大多數(shù)患者血清前C區(qū)變異株陽性，并可發(fā)展成為優(yōu)勢株；（4）少數(shù)HBV攜帶者血清HBsAg可消失，每年約為0.5%。對于非活動性或無癥狀HBV攜帶期患者，除非轉(zhuǎn)為HBeAg或抗-HBe陽性慢性乙型肝炎，一般不推薦藥物治療。

二、有關(guān)乙型肝炎指南對此問題的論述

我國更新版慢性乙型肝炎防治指南指出：對有以下情形之一者，亦應(yīng)考慮給予抗病毒治療：（1）動態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)持續(xù)HBV DNA陽性、ALT大于正常值上限；（2）動態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)ALT水平較前升高，或有疾病進(jìn)展的證據(jù)（如脾臟增大）者，建議行肝組織學(xué)檢查，必要時(shí)給予抗病毒治療；（3）對ALT持續(xù)正常但年齡較大（＞40歲）者，應(yīng)密切隨訪，最好進(jìn)行肝活檢。如果肝組織學(xué)顯示Knodell HAI≥4，或≥G2炎癥壞死或≥S2纖維化，應(yīng)積極給予抗病毒治療。

筆者認(rèn)為這是指南將抗病毒治療“陣地前移”的體現(xiàn)，有利于臨床上對轉(zhuǎn)氨酶正?；虻陀谡Ｖ?倍以下人群的正確處理。在2004年就有報(bào)道提示40歲以后才發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換的HBV感染者肝硬化的發(fā)生率顯著高于40歲以前已發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換者[7，8]。韓國的1項(xiàng)研究顯示，年齡較大和ALT持續(xù)升高是發(fā)生肝硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。2012年最新歐洲版慢性乙型肝炎指南也強(qiáng)調(diào)對此類感染者應(yīng)及早進(jìn)行抗病毒治療,以延緩或降低肝功能失代償和肝細(xì)胞癌的發(fā)生[10]。

三、慢性HBV攜帶者和非活動性HBsAg攜帶者抗病毒治療的推薦意見

不論是干擾素還是核苷（酸）類似物治療，患者基線ALT水平是抗病毒應(yīng)答最重要的預(yù)測因素。應(yīng)用α-干擾素治療，患者總體HBeAg清除率約為33%，而ALT正常者其應(yīng)答率卻不足10%。同樣的，對于治療前ALT水平低于2倍正常上限者接受拉米夫定治療，1年HBeAg血清轉(zhuǎn)換率也只有5%[11]?；谝陨显?，美國、歐洲、亞太和中國版慢性乙型肝炎防治指南均認(rèn)為對ALT正常的HBeAg陽性HBV感染者不考慮進(jìn)行抗病毒治療。然而，ALT正常的慢性HBV感染者仍有發(fā)生肝癌的可能。有資料顯示，ALT正常的HBeAg陽性HBV感染者發(fā)生HCC的相對危險(xiǎn)度為61。為了對患者負(fù)責(zé)，各最新指南要求應(yīng)每3～6個(gè)月進(jìn)行生化學(xué)、病毒學(xué)和影像學(xué)檢查。若出現(xiàn)ALT≥2×ULN，且同時(shí)HBV DNA陽性，可給予IFN-α或核苷（酸）類似物治療。對年齡＞40歲，特別是男性或有HCC家族史者，即使ALT正常或輕度升高，也強(qiáng)烈建議做肝組織學(xué)檢查。如肝臟病變不明顯，可暫不進(jìn)行治療；如肝組織學(xué)顯示Knodell HAI≥4，或≥G2／S2者，建議開始抗病毒治療。

對非活動性HBsAg攜帶者不予推薦抗病毒治療，但應(yīng)每6個(gè)月進(jìn)行一次生化、HBV DNA、AFP及肝臟超聲檢查。

四、轉(zhuǎn)氨酶正?；虻陀谡Ｖ?倍以下的乙型肝炎肝硬化患者的處理

對于轉(zhuǎn)氨酶正常或低于正常值2倍以下的代償期乙型肝炎肝硬化患者，HBeAg陽性者的治療指征為HBV DNA≥1×104拷貝 /毫升，HBeAg陰性者為HBV DNA≥1×103拷貝/毫升，而無論ALT正?；蛏摺＜霸缈共《局委煹哪康氖茄泳徍徒档透喂δ苁Т鷥敽虷CC的發(fā)生。

對于失代償期乙型肝炎肝硬化患者，只要能檢出HBV DNA，不論ALT或AST是否升高，應(yīng)及時(shí)開始核苷（酸）類似物抗病毒治療，以改善肝功能，延緩或減少肝移植的需求。因需要長期治療，所以最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷（酸）類似物治療，不能隨意停藥。一旦發(fā)生耐藥變異，應(yīng)及時(shí)加用其他治療耐藥變異的核苷（酸）類似物。對于這類患者，干擾素治療可能導(dǎo)致肝衰竭。因此，失代償期肝硬化應(yīng)屬于干擾素治療的禁忌證。值得一提的是，對于失代償期乙型肝炎肝硬化患者的抗病毒治療，我國慢性乙型肝炎防治指南建議“在其知情同意的基礎(chǔ)上”，而國外相關(guān)指南并沒有這樣的表述[1，6，10]。

五、轉(zhuǎn)氨酶正?；虻陀谡Ｖ?倍以下的特殊HBV感染者的處理

（一）應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者 因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑（特別是腎上腺糖皮質(zhì)激素）治療的患者，應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg。若為陽性，即使HBV DNA陰性和ALT正常，也應(yīng)在治療前1周開始服用核苷類似物，在化療和免疫抑制劑治療停止后，應(yīng)根據(jù)患者病情決定是否停藥及時(shí)間。核苷（酸）類似物停用后可出現(xiàn)肝炎病情復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)予以高度重視[12]。

（二）HBsAg陰性/抗-HBc陽性感染者 在給予長期或大劑量免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物（特別是針對B或T淋巴細(xì)胞單克隆抗體）治療時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測HBV DNA和HBsAg。若出現(xiàn)陽轉(zhuǎn)，則應(yīng)及時(shí)加用核苷（酸）類似物抗病毒治療[13]。

（三）慢性HBV攜帶者接受器官移植 可于術(shù)前1～3月給予核苷（酸）類似物抗病毒治療。如本來正常的ALT異常升高，應(yīng)立即給予核苷（酸）類似物治療。治療持續(xù)時(shí)間應(yīng)依病情而定，其目的是要最大限度地減少HBV的再活動。干擾素因有骨髓抑制作用，在這類患者，應(yīng)當(dāng)避免選用。

六、慢性HBV攜帶者免疫治療的探討

慢性HBV感染者免疫治療目標(biāo)是克服病毒抗原、抑制性細(xì)胞受體及免疫分子對T淋巴細(xì)胞功能的抑制作用，恢復(fù)HBV特異性CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞的正常功能，最終清除HBV感染的靶細(xì)胞，并徹底消除HBV感染[14]。令人遺憾的是，慢性HBV攜帶者雖然經(jīng)過抗病毒治療，但是HBV特異性CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞的功能仍不能完全恢復(fù)。這類T淋巴細(xì)胞可能已經(jīng)存在永久性的分化增殖功能損傷或缺陷[15]。目前探討的免疫治療策略和方法很難在慢性HBV攜帶者取得根本性突破。所以，國際、國內(nèi)有關(guān)的乙型肝炎防治指南均無推薦應(yīng)用免疫方法治療慢性HBV攜帶者。有應(yīng)用各種免疫手段治療免疫耐受期慢性HBV感染，但其效果均極差[16,17]。因此，我們不贊成在現(xiàn)階段應(yīng)用免疫療法治療慢性HBV攜帶者。

七、對慢性HBV攜帶者的建議

（一）飲酒 慢性HBV攜帶者不宜飲酒。

（二）合并疾病的治療 原則上，慢性HBV攜帶者應(yīng)盡量避免應(yīng)用損肝藥物。但是，當(dāng)慢性HBV攜帶者合并結(jié)核病和甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥時(shí)，在治療過程中可輔助應(yīng)用護(hù)肝藥物，并定期檢查肝功能。一般情況下，當(dāng)ALT＜正常值3倍，膽紅素＜正常值2倍，白蛋白＞35g/L時(shí)，可繼續(xù)治療，但要每半個(gè)月檢查肝功能。合并糖尿病時(shí)，往往預(yù)示著已經(jīng)不再是一個(gè)病毒攜帶者，而更大的可能是已經(jīng)發(fā)展到了肝硬化，而應(yīng)進(jìn)行必要的相關(guān)檢查。在治療方面，應(yīng)盡量避免口服降糖藥物，而應(yīng)給予胰島素治療。慢性HBV攜帶者合并HIV感染時(shí)，應(yīng)積極抗病毒和對癥治療。

（三）運(yùn)動 慢性HBV攜帶者可以適當(dāng)?shù)貞敉膺\(yùn)動，但應(yīng)該避免劇烈運(yùn)動。

（四）定期檢測 所有HBV感染者，即使是非活動性HBV攜帶狀態(tài)，均有發(fā)展為肝細(xì)胞癌的危險(xiǎn)性[18]。因此，慢性HBV感染者均應(yīng)每6～12個(gè)月常規(guī)檢測ALT和AST，定期檢測AFP或B超或CT等影像學(xué)檢查。對于年齡大于40歲者，更應(yīng)行肝穿刺檢查，以進(jìn)一步確定疾病進(jìn)展。

（五）對慢性HBV攜帶者和非活動性HBsAg攜帶者的約束和要求[19]，①不能獻(xiàn)血及捐獻(xiàn)組織器官，②從體內(nèi)流出的血液，包括月經(jīng)血，必須進(jìn)行消毒處理，避免他人接觸。其污染物應(yīng)徹底消毒或及時(shí)焚燒；③牙刷、剃刀、浴巾、毛巾和手帕必須專用；④不能入伍，不宜從事整容、牙醫(yī)、助產(chǎn)、幼托、食品加工和飲食服務(wù)行業(yè)工作。

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