廣泛期小細胞肺癌治療進展

胡興勝，王子平

小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)的發(fā)生率占肺癌的15 ℅～20 ℅，惡性程度高，確診時多伴有遠處擴散。SCLC 常用的分期方法為美國退伍軍人醫(yī)院所制定的兩分期法，即局限期(limited－stage disease，LD)和廣泛期(extensive－stage disease，ED)。國際肺癌研究協(xié)會將局限期SCLC(LD－SCLC)定義為:病變局限于一側(cè)胸腔，包括肺及局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(肺門淋巴結(jié)、同側(cè)和對側(cè)縱隔淋巴結(jié)，同側(cè)和對側(cè)鎖骨上淋巴結(jié))，以及同側(cè)胸腔積液，且不論胸腔積液癌細胞陽性或陰性［1］。廣泛期SCLC(ED－SCLC)則指超出上述LD－SCLC 范圍者。SCLC 兩分期法被廣泛用于指導治療:LD－SCLC 適合行化療結(jié)合局部治療(放療或手術(shù))，而ED－SCLC 則適合化療為主的方案。目前，ED－SCLC 的一線化療為聯(lián)合用藥含鉑方案。然而，隨著新化療藥物的出現(xiàn)，放射治療技術(shù)的進步及靶向藥物的應用，ED－SCLC 的治療取得了一定進步，筆者就此深入闡述。

1 ED－SCLC 的一線化療

隨著原有影像學技術(shù)(如CT 及MRI 等)的進步及新型檢查技術(shù)(如PET/CT)的出現(xiàn)，SCLC 更多的隱匿性轉(zhuǎn)移灶被發(fā)現(xiàn)，故ED－SCLC 的比例逐步升高。20 世紀60 年代，以環(huán)磷酰胺為代表的烷化劑的抗腫瘤作用被發(fā)現(xiàn)并用于全身化療。20 世紀70 年代，實踐證明多藥聯(lián)合方案優(yōu)于單藥化療，CAV(環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿)是最具代表性的治療SCLC 的聯(lián)合用藥方案。20 世紀80 年代，鉑類化療逐漸被接受，依托泊苷聯(lián)合鉑類藥物的EP 方案緩解率高達90%左右，在90 年代成為SCLC 的標準化療方案。美國西南腫瘤協(xié)作組比較了CAV 方案與EP 方案治療ED－SCLC［2］，共研究437 例患者，隨機分為EP 方案、CAV 方案及CAV/EP 方案。結(jié)果顯示緩解率分別為61%、51% 及59%，完全緩解率分別為10%、7%及7%，中位生存期分別為8.6個月、8.3 個月和8.1 個月。EP 方案與CAV 方案在有效率及生存期無顯著差異，但EP 方案毒性低于CAV 方案。Pujol 等［3］進行的meta 分析納入了19 個研究指標，患者數(shù)量超過4000 人。結(jié)果顯示，與不含鉑方案相比，含鉑方案緩解率更高(RR =1.35，95%CI:1.18 ～1.55;P ＜0.00005)，死亡風險顯著降低(OR =0.8，95%CI:0.69 ～0.93;P =0.002)。另外，許多學者比較了卡鉑聯(lián)合依托泊苷與順鉑聯(lián)合依托泊苷的療效，其中希臘腫瘤協(xié)作組的Ⅲ期隨機對照臨床研究結(jié)果顯示兩者療效相當［4］。

EP 方案治療ED－SCLC 緩解率高達60% ～80%，但復發(fā)率較高，中位生存期僅為8 ～13 個月，主要原因為大量敏感癌細胞死亡后會促使不敏感癌細胞增生，從而造成耐藥，導致無法治愈。為解決耐藥性問題，新型化療藥物不斷涌現(xiàn)，促進了ED－SCLC 聯(lián)合化療方案的研究。伊立替康是喜樹堿的半合成衍生物，可特異性與拓撲異構(gòu)酶Ⅰ結(jié)合，誘導可逆性單鏈斷裂，從而使DNA 雙鏈結(jié)構(gòu)解旋。日本臨床腫瘤協(xié)會的JCOG9511 研究比較了伊立替康聯(lián)合順鉑與依托泊苷聯(lián)合順鉑治療ED－SCLC 的效果，計劃入組230 例患者，但由于中期分析時差異已有顯著性，故實際納入154 例患者［5］。研究結(jié)果顯示，伊立替康聯(lián)合順鉑組療效明顯優(yōu)于依托泊苷聯(lián)合順鉑組，有效率分別為84. 4% 和67. 5% (P =0.02)，中位生存期分別為12. 8 個月和9. 4 個月(P=0.002)，2 年生存率分別為19. 5%和5. 2%。在毒性方面，血液學毒性伊立替康組低于依托泊苷組，腹瀉發(fā)生率伊立替康組高于依托泊苷組。因此，研究認為，對ED－SCLC，伊立替康聯(lián)合順鉑療效優(yōu)于傳統(tǒng)的依托泊苷聯(lián)合順鉑。Hanna 等［6］進行的Ⅲ期臨床研究同樣比較了伊立替康聯(lián)合順鉑與依托泊苷聯(lián)合順鉑治療ED－SCLC 的效果，卻未能得出與JCOG9511 相似的結(jié)論，其原因可能為試驗方案和治療時間不同，或者是患者的藥物基因?qū)W和人群特征差異。美國西南腫瘤學組的SWOGS0124 研究［7］采用與JCOG9511 研究完全相同的方案，探討伊立替康聯(lián)合順鉑的療效的優(yōu)越性在北美ED－SCLC 患者中是否可靠，同時進行安全性分析。研究入組671例患者，結(jié)果顯示兩組療效無統(tǒng)計學差異，中位無病生存期分別為5.7 個月和5.2 個月(P =0.07)，中位生存期分別為9.9 個月和9.1 個月(P=0.71)，1年生存率分別為41%和34%。安全性方面，伊立替康組血液學毒性事件發(fā)生率較高，而依托泊苷組消化道毒性事件發(fā)生率較高，兩組治療相關(guān)性死亡發(fā)生率相似。結(jié)論認為伊立替康聯(lián)合順鉑療效并不優(yōu)于依托泊苷聯(lián)合順鉑。德國的Schmittel 等［9］進行的Ⅲ期多中心隨機對照研究比較了伊立替康聯(lián)合卡鉑(IC)與依托泊苷聯(lián)合卡鉑(CE)治療ED－SCLC的療效，結(jié)果顯示中位無進展生存期IC 為6 個月(95% CI 5.0 ～7.0)，CE 為6 個月(95% CI 5.2 ～6.8)，差異無統(tǒng)計學意義(P =0.07)。中位生存期IC 為10 個月(95% CI 8.4 ～11.6)，CE 為9 個月(95% CI 7.6 ～10.4)，差異也無統(tǒng)計學意義(P =0.06)。IC 方案3/4 級血液學毒性較低，但腹瀉發(fā)生率較高?？傮w而言，伊立替康替代依托泊苷治療ED－SCLC 不同臨床試驗結(jié)果相悖的原因可能為不同研究入組的患者特征、種族、藥代動力學存在差異，給藥方案也不盡相同。

拓撲替康也是拓撲異構(gòu)酶Ⅰ的抑制藥，也有多項臨床研究比較了拓撲替康聯(lián)合順鉑與依托泊苷聯(lián)合順鉑治療ED－SCLC 的效果。Fink 等［9］的Ⅲ期隨機對照臨床研究比較了拓撲替康聯(lián)合順鉑(TP)與依托泊苷聯(lián)合順鉑(EP)治療ED－SCLC 的療效，結(jié)果顯示緩解率TP 組為55.5%，EP 組為45.5%，差異具有顯著性(P =0.01);1 年生存率TP 組為39.7% ，EP 組為36.1%，差異無顯著性(P=0.29);中位無進展生存期TP 組為27.4 周，EP 組為24.3周，差異有顯著性(P =0.01)。安全性方面，3/4 級血液學TP 組高于EP 組(35.7%與35.8%)，毒性相關(guān)病死率TP 組高于EP 組(5.2%與2.7%)因而認為，TP 方案療效優(yōu)于EP 方案，但毒性反應大于EP方案，故不能取代EP 方案作為一線化療。

培美曲塞是一種葉酸抑制藥，在SCLC 中研究亦見諸報道。Socinski 等［10］的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示培美曲塞聯(lián)合順鉑治療ED－SCLC 的療效與EP方案相當，而毒性低于EP 方案，認為培美曲塞聯(lián)合順鉑可能作為ED－SCLC 的一線化療，但Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示中位生存期，培美曲塞聯(lián)合卡鉑為8.1個月，依托泊苷聯(lián)合卡鉑為10.6 個月(HR =1.56，95% CI:1.27－1.92，P ＜0.01)中位無進展生存期，培美曲塞聯(lián)合卡鉑為3.8 個月，依托泊苷聯(lián)合卡鉑為5.4 個月(HR =1.85，95%CI:1.58 ～2.17，P ＜0.01)緩解率培美曲塞聯(lián)合卡鉑為31%，依托泊苷聯(lián)合卡鉑為52%(P ＜0.001)。結(jié)論認為培美曲塞聯(lián)合卡鉑療效低于CE 方案，故不能作為ED－SCLC的一線化療［11］。

紫杉醇是一種新型抗微管藥物，Niell 等［12］研究了紫杉醇聯(lián)合EP 與單純EP 方案治療ED－SCLC的療效，結(jié)果顯示前者并不能提高緩解率，也未能延長總生存率，反而增加了毒性反應。目前，尚無臨床研究比較紫杉醇聯(lián)合順鉑與標準EP 方案治療ED－SCLC 的療效。

綜上所述，依托泊苷聯(lián)合順鉑目前依然是EDSCLC 的標準治療方案，相關(guān)研究顯示伊立替康聯(lián)合鉑類治療ED－SCLC 的療效等同甚至優(yōu)于依托泊苷聯(lián)合順鉑，但目前仍有爭議。

2 ED－SCLC 的二線化療

SCLC 一線化療有效后復發(fā)率高，尤其在ED－SCLC 中更為常見。一線化療有效且無治療間期大于90 d 為復發(fā)敏感者，二線療效較好;一線治療有效但無治療間期小于90 d 為耐藥復發(fā)者，二線療效較差。CAV(環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿)可用于ED－SCLC 的二線化療。隨著新藥的不斷研發(fā)及相關(guān)臨床研究的實踐，療效更好的藥物及方案逐漸應用于二線化療。拓撲替康是目前唯一被允許用于治療ED－SCLC 化療后復發(fā)的藥物。Von Pawel等［13］比較了單藥拓撲替康與CAV 方案治療ED－SCLC 復發(fā)者，結(jié)果顯示緩解率單藥拓撲替康為24%，而CAV 方案為18%;中位生存期單藥拓撲替康為25 周，而CAV 方案為24.7 周。單藥拓撲替康不良反應低，患者耐受性好。綜上所述，拓撲替康治療ED－SCLC 一線化療后復發(fā)者具有較好的療效，可作為二線用藥。

3 ED－SCLC 的放療

放射治療主要用于LD－SCLC，可增加局部控制率，提高遠期生存率。放療在ED－SCLC 中的主要作用是緩解癥狀，提高生存質(zhì)量，能否延長ED－SCLC 的生存期尚無隨機對照研究證實。Jeremic等［14］將ED－SCLC 行3 周期EP 方案化療后遠處轉(zhuǎn)移完全緩解，且胸部腫瘤至少部分緩解者隨機分為單純化療組54 例，放化療組55 例。結(jié)果顯示，中位生存期化療組為11 個月，放化療組為17 個月;5 年生存率分別為3.7%、9.1%。Yee 等［15］對29 例化療后的ED－SCLC 患者行放療，結(jié)果顯示可降低胸部復發(fā)率，無放療相關(guān)病死率，認為ED－SCLC 化療后行放療安全可行?？傊?，放射治療在ED－SCLC中的地位尚不確定，還需要大樣本研究加以證實。

4 ED－SCLC 的靶向治療

迄今為止，SCLC 的靶向治療在臨床上尚無大宗應用，均處于臨床前期或臨床試驗階段。內(nèi)皮生長因子受體抑制藥，如厄洛替尼和吉非替尼，被證明在NSCLC中有效且已被廣泛應用。但是SCLC 的腫瘤細胞不表達或痕量表達內(nèi)皮生長因子受體，故相關(guān)臨床研究顯示SCLC 患者口服內(nèi)皮生長因子受體抑制藥無效［16］。

貝伐單抗是一種單克隆抗體、特異性的結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子，已被用于局部晚期NSCLC 的治療［17］。Spigel 等［18］的Ⅱ期隨機對照臨床研究比較了貝伐單抗聯(lián)合EP 方案與安慰劑聯(lián)合EP 方案治療ED－SCLC，結(jié)果顯示緩解率貝伐單抗組為58%，安慰劑組為43%;平均緩解持續(xù)時間貝伐單抗組為4.7個月，安慰劑組為3.2 個月;中位無進展生存期貝伐單抗組為5.5 個月，安慰劑組為4. 4 個月(HR =0.53，95% CI:0.32 ～0.86);中位生存期貝伐單抗組為9.4 個月，安慰劑組為10.9 個月(HR=1.16，95%CI:0.66 ～2.04)。安全性方面，3 級以上的不良反應發(fā)生率貝伐單抗組為75%，安慰劑組為60%，貝伐單抗組無毒性相關(guān)死亡事件。由此認為貝伐單抗聯(lián)合EP 方案可改善ED－SCLC 的中位無進展生存期，且不良反應可以接受，但是并不能提高總生存率。

凡德他尼是一種口服的小分子多靶點酪酸激酶抑制藥，可同時作用于腫瘤細胞表皮生長因子受體、血管內(nèi)皮生長因子受體，還可選擇性地抑制其他酪氨酸激酶、絲氨酸或蘇氨酸激酶，多靶點聯(lián)合阻斷信號傳導［19］。索拉非尼也是一種多靶點激酶抑制藥，可抑制腫瘤的生長及血管生成，兩者均可能在ED－SCLC 治療中有一定作用［20］。舒尼替尼亦是一種新型多靶點抗腫瘤藥物，Spigel 等［21］的Ⅱ期臨床研究顯示舒尼替尼作為EP 方案治療ED－SCLC 后的維持治療，1 年生存率為54%，提示舒尼替尼有可能成為ED－SCLC 的一線維持治療藥。當然，這需要Ⅲ期隨機對照臨床研究進一步證實。

基質(zhì)金屬蛋白酶是一種Ca 離子及Zn 離子依賴的內(nèi)切酶，能夠降解細胞外基質(zhì)中的各種蛋白成分，破壞腫瘤細胞侵襲的組織學屏障，在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵性作用。與之相對應的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制藥可能具有抗腫瘤作用。相關(guān)研究亦評估基質(zhì)金屬蛋白酶抑制藥在SCLC 治療中的應用，結(jié)果報道不一［22］。

一組分泌型糖蛋白組成的Hedgehog(Hh)蛋白可以激活Hh 信號傳導通路，這條通路上重要的轉(zhuǎn)錄因素是與神經(jīng)膠質(zhì)瘤相關(guān)抗腫瘤同組體Ⅰ(GLI1)，它在SCLC 中GLI1 的過度表達可引起SCLC 細胞株對鉑類及依托泊苷耐藥。目前，Hh 通路抑制藥與鉑類和依托泊苷聯(lián)合治療ED－SCLC 研究正在進行中［23］。

綜上所述，ED－SCLC 治療進展較為緩慢，標準的EP 方案至今已有20 余年。雖然大量的臨床研究評估了新型化療藥物在ED－SCLC 治療中的效果，但結(jié)果并不理想，未能顯著改善其生存率。迄今為止，ED－SCLC 一線治療可選EP、CE、CAV、IP、IC等方案，但尚無統(tǒng)一、規(guī)范的二線化療方案。分子靶向治療在ED－SCLC 治療中的應用，有待進一步研究。未來應進行設計良好的大規(guī)模臨床隨機對照研究，以評估各種新型藥物及治療方案在ED－SCLC治療中的效果，從而解決ED－SCLC 的治療困境，提高患者的生活質(zhì)量及生存率。

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