中國(guó)大陸IVF/ICSI子代出生情況研究現(xiàn)狀

李靜越，張建偉 (.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 500;.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合生殖與遺傳中心，山東濟(jì)南 500)

自1978年Steptoe和Edwards采用自然周期進(jìn)行體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET)誕生世界首例輔助生育子代以來(lái)，各國(guó)家的輔助生殖技術(shù)出生兒逐漸增多。隨之衍生的卵胞漿內(nèi)單精子注射(intra cytoplasmicsingle sperm injection，ICSI)技術(shù)因侵入性操作更是飽受爭(zhēng)議，近些年中國(guó)大陸報(bào)道早產(chǎn)、多胎和低出生體重(low birth weight，LBW)比以往有所增加，郭丹曾報(bào)道其所在醫(yī)院剖宮產(chǎn)率逐年增加，平均值為33.87%，大部分城市醫(yī)院剖宮產(chǎn)率為40%左右，少數(shù)已超過(guò)60%［1］。IVF/ICSI子代的出生缺陷、生長(zhǎng)發(fā)育情況和男性不育的因素是否會(huì)遺傳給子代問(wèn)題在中國(guó)大陸受到廣泛關(guān)注。

1 多胎

與自然妊娠(natural conceived，NC)相比，IVF最常見(jiàn)的問(wèn)題是較高的多胎率。朱依敏等隨訪185例IVF多胎率為33.33%，遠(yuǎn)高于同期NC兒(1.72%)［2］。王雪梅等將IVF子代211例，與218例NC兒相比較，兩組多胎妊娠率分別為37.2%和2.3%［3］。黃舒娥等將IVF、ICSI后分娩的101例新生兒(觀察組)與同期NC分娩的4 435例新生兒(對(duì)照組)比較，觀察組多胎率(31.18%)明顯高于對(duì)照組(1.33%)［4］。趙倩等選取325例IVF兒和348例NC兒，IVF組的雙胎率高于NC組的9倍多(32.62%與3.45%，χ2=98.88)［5］。彭悅等將72例IVF孕婦和NC者(對(duì)照組)66例比較。研究組雙胎率(37.50%)明顯高于對(duì)照組(0.00%)［6］。

2 早產(chǎn)

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)IVF早產(chǎn)率明顯高于NC兒。王雪梅和彭悅等均報(bào)道IVF子代的剖宮產(chǎn)率也高于NC兒［3，6］。趙倩等還報(bào)道IVF和NC兒中入住新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房(NICU)(27.38%與8.91%，χ2=39.16)率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)［5］。但I(xiàn)VF組剖宮產(chǎn)娩出比例仍高于NC組(61.18%與22.03%，χ2=100.93，P＜0.01)。也有持不同觀點(diǎn)者，劉風(fēng)華等研究的415例IVF單胎兒、152例ICSI單胎兒、8 240例NC單胎兒的早產(chǎn)率分別為11.8%、14.5%、10.3%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)［7］。

報(bào)道IVF和NC雙胎兒早產(chǎn)率相似的較多，吳娟等選取的42例IVF雙胎、143例IVF單胎和54例NC雙胎的早產(chǎn)率分別為47.61%、9.79%、61.11%，雙胎兒的早產(chǎn)率明顯高于單胎［8］。華少萍等選擇IVF雙胎妊娠(研究組)83例和NC雙胎妊娠90例(對(duì)照組)，研究組剖宮產(chǎn)率明顯高于對(duì)照組(P＜0.01)［9］。但兩組分娩孕周多在32～36周之間，兩組新生兒Apgar評(píng)分、平均出生體重差異均無(wú)顯著性(P＞0.05)。曾夢(mèng)艷等［10］也發(fā)現(xiàn)IVF和NC雙胎兒的早產(chǎn)率、新生兒窒息率、新生兒死亡率比較均無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。

3 LBW

朱依敏等報(bào)道185例IVF子代的LBW率高于NC者，分別為25.68%、8.23%(P＜0.01);早產(chǎn)率、LBW率均與多胎發(fā)生率有關(guān)，而IVF和ICSI的LBW差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)［2］。黃舒娥和趙倩等研究發(fā)現(xiàn)IVF子代的LBW率均高于 NC 兒 3 倍多［4-5］。另對(duì) IVF、ICSI、凍胚移植(frozenthawed embryotransfer，F(xiàn)-ET)的子代進(jìn)行比較［5］，各組間早產(chǎn)、LBW差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。彭悅等將72例IVF子代(研究組)與NC(對(duì)照組)66例比較，研究組新生兒出生體重［(2 923.66±680.52)g］顯著低于對(duì)照組［(3 385.45 ±529.45)g］［6］。龍曉林等隨訪 IVF 子代1575 例，ICSI子代388例，F(xiàn)-ET組430例，1105例嬰兒出生低體重，各組低體重兒比例差異無(wú)顯著性，但每組雙胎的LBW率顯著高于單胎妊娠(P ＜0.01)。［11］

有學(xué)者［7，12］針對(duì)單胎研究發(fā)現(xiàn)，IVF和NC單胎兒的LBW率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。而關(guān)于雙胎兒研究［10，13］發(fā)現(xiàn)，IVF和NC雙胎兒的LBW率也無(wú)顯著性差異。表明IVF并未增加子代LBW率，但多胎可以增加早產(chǎn)和LBW率。

4 出生缺陷

4.1 IVF:有研究顯示IVF子代的畸形率明顯高于NC兒，其中心臟畸形率較高。朱依敏等研究的IVF子代和NC兒的畸形率分別為 3.83%、1.17%(P ＜0.01)［2］。龍曉林等隨訪1575例IVF子代，22例出生缺陷兒(1.40%)，在所有出生缺陷類型中，先天性心臟病發(fā)生比例最高(32%)［11］。但另有報(bào)道［4，5，12］認(rèn)為IVF子代和NC兒畸形率無(wú)明顯差別。許薇等研究發(fā)現(xiàn)520例 IVF子代的出生缺陷率為2.11%［14］，比我國(guó)NC兒的出生缺陷略低［15］，而且男嬰出生缺陷例數(shù)高于女?huà)?。韓金蘭等在上海市7個(gè)生殖醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行了一項(xiàng)大規(guī)模研究，出生缺陷率為1.08%(92/8507)，三胎妊娠的出生缺陷率較高，其中循環(huán)系統(tǒng)畸形率最高，為 34%(31/92)［16］。IVF、F-ET的出生缺陷率分別為1.21%(34/2799)、1.07%(20/1871)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。單胎、雙胎及三胎妊娠者的子代出生缺陷發(fā)生率分別為0.53%(25/4679)、1.59%(57/3576)和3.97%(10/252)，分別比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

4.2 ICSI:大部分研究發(fā)現(xiàn)ICSI和IVF子代出生缺陷率無(wú)明顯差異。趙倩等分析189例IVF與84例ICSI子代的出生缺陷率分別是4.23%、4.76%［5］，劉風(fēng)華等研究IVF組、ICSI組、NC組的出生缺陷率分別為2.2%、2.0%、2.4%，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［7］。成潔等分析 91例 ICSI子代的出生缺陷率為2.20%，與IVF子代(2.33%)相似［17］。余慕雪等報(bào)道575例ICSI子代，17例有出生缺陷，其中14例來(lái)自雙胎，認(rèn)為雙胎的出生缺陷率較高［18］。

4.3 F-ET:趙倩等分析52例F-ET子代的出生缺陷率為5.77%，與IVF、ICSI和 NC相比均無(wú)明顯差異［5］。韓金蘭等分析IVF后F-ET、ICSI后F-ET者的出生缺陷率分別為1.07%(20/1871)、0.92%(15/1625)，與鮮胚移植相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)［16］。成潔等研究發(fā)現(xiàn)F-ET和鮮胚移植子代的出生缺陷率無(wú)明顯差異，分別為2.70%、2.19%，表明不同輔助生殖技術(shù)對(duì)出生缺陷率影響無(wú)顯著差異［18］。

5 圍產(chǎn)期結(jié)局

應(yīng)用大量促排卵藥和孕激素支持黃體是IVF妊娠的重要途徑，可能增加圍產(chǎn)兒并發(fā)癥。康鵬講等對(duì)多胎IVF子代圍生期并發(fā)癥進(jìn)行定期隨訪及就診于小兒神經(jīng)?？频碾p胎IVF子代評(píng)估發(fā)現(xiàn)，多胎IVF子代的病死率高，57%圍生期嬰兒(12/21)發(fā)生小兒腦性癱瘓［19］。IVF子代的早產(chǎn)因素、病死率及并發(fā)癥與NC兒相同。先天缺陷嬰兒在IVF中占24%(5/21)，死亡嬰兒多為極LBW兒。而韋義軍等研究認(rèn)為IVF雙胎與NC雙胎有同樣的生存質(zhì)量［20］。鄧彬等發(fā)現(xiàn)高齡婦女接受IVF治療后妊娠活產(chǎn)率明顯下降［21］。

6 其他方面

IVF和NC兒的聽(tīng)力情況相似，齊月娥等研究認(rèn)為早期進(jìn)行聽(tīng)力篩查，為IVF子代是否會(huì)導(dǎo)致聽(tīng)力受損提供依據(jù)，有利于新生兒先天性耳聾的及時(shí)發(fā)現(xiàn)和早期干預(yù)［22］。還有關(guān)于高海拔環(huán)境IVF子代的研究，沈源春對(duì)比分析高海拔環(huán)境下單、雙胎IVF兒和NC兒出生時(shí)情況，結(jié)果單胎IVF子代Apgar評(píng)分高于NC嬰兒，其余各指標(biāo)兩者間無(wú)顯著性差異［23］。表明在高海拔環(huán)境下IVF與NC兒均可獲得良好的生長(zhǎng)發(fā)育。

7 展望

綜上所述，大部分研究認(rèn)為IVF/ICSI子代和NC兒健康情況相似，IVF/ICSI技術(shù)是安全的。目前還有以下不足:①高發(fā)的多胎所帶來(lái)的問(wèn)題仍未改善;②中國(guó)大陸首例IVF子代在1988年出生，較年輕，無(wú)法對(duì)其生育期、中年期健康狀況進(jìn)行隨訪研究;③IVF子代的聽(tīng)力篩查研究較少，視力和精細(xì)運(yùn)動(dòng)水平研究尚屬空白，針對(duì)ICSI子代遺傳缺陷的研究也較少;④目前中國(guó)大陸多數(shù)生殖中心病案各自保存，無(wú)統(tǒng)一隨訪，失訪率較高。

中國(guó)大陸IVF/ICSI子代健康研究應(yīng)該:①嚴(yán)格執(zhí)行技術(shù)規(guī)范和控制IVF/ICSI適應(yīng)證;②成立符合國(guó)際生殖協(xié)會(huì)的中國(guó)倫理委員會(huì)，關(guān)注生命倫理;③制定病案管理制度，建立IVF/ICSI數(shù)據(jù)庫(kù)，培養(yǎng)專職隨訪人員，做到無(wú)失訪;④多學(xué)科、多中心合作，擴(kuò)大研究樣本量;⑤深入基因水平研究，開(kāi)展植入前遺傳學(xué)診斷;⑥堅(jiān)持遠(yuǎn)期隨訪，如青春期生理心理發(fā)育、青年期生育能力等，不斷增加IVF/ICSI子代電子信息。

［1］ 郭 丹.剖宮產(chǎn)率上升原因的臨床分析［J］.吉林醫(yī)學(xué)，2011，32(22):4576.

［2］ 王倩倩，朱依敏，吳明遠(yuǎn).體外受精母親與子代健康狀況分析［J］. 浙江大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2009，38(5):515.

［3］ 王雪梅，常艷美，趙曉艷，等.試管嬰兒的出生缺陷及圍產(chǎn)期情況研究［J］.中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志，2005，8(4):246.

［4］ 黃舒娥，廖 燦，魏佳雪，等.采用輔助生殖技術(shù)后出生兒安全性探討［J］.生殖醫(yī)學(xué)雜志，2006，15(4):241.

［5］ 趙 倩，鄒小英，周細(xì)中，等.325例輔助受孕子代的出生情況［J］. 中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志，2011，14(12):711.

［6］ 彭 悅，譚青青.輔助生殖技術(shù)受孕和自然受孕妊娠結(jié)局的臨床比較［J］.實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)，2011，12(5):59.

［7］ 劉風(fēng)華，何 玲.輔助生殖技術(shù)出生兒近期安全性評(píng)價(jià)［J］. 現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2010，19(3):179.

［8］ 吳 娟，曹云霞.248例輔助生殖技術(shù)后雙胎妊娠結(jié)局［J］. 安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2006，41(3):341.

［9］ 華少萍，胡春霞，莫秀蘭，等.輔助生殖技術(shù)受孕雙胎與自然受孕雙胎妊娠173例臨床分析［J］.中國(guó)婦幼保健，2008，23(24):3423.

［10］ 曾夢(mèng)艷，胡玲玲.輔助生殖技術(shù)受孕雙胎與自然受孕雙胎妊娠結(jié)局分析［J］.中國(guó)優(yōu)生與遺傳雜志，2012，20(3):107.

［11］ 龍曉林，張文紅，張良偉，等.試管嬰兒出生缺陷及低體重兒風(fēng)險(xiǎn)分析［J］. 廣東醫(yī)學(xué)，2011，32(7):871.

［12］ 李鳳蘭，吳偉麗，鄒淑花，等.試管嬰兒(IVF-ET)新生兒期情況分析［J］.中國(guó)優(yōu)生與遺傳雜志，2005，13(9):83.

［13］ 雷瑩娟.輔助生殖受孕與自然受孕雙胎的臨床分析［J］. 中國(guó)醫(yī)藥指南，2012，10(10):251.

［14］ 許 薇，田之瑩，李志強(qiáng).595名接受輔助生殖技術(shù)后妊娠的婦女中新生兒出生缺陷情況分析［J］.中國(guó)優(yōu)生與遺傳雜志，2008，16(3):99.

［15］ 羅家有.我國(guó)出生缺陷干預(yù)的現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢(shì)［J］.實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué)，2005，12，458.

［16］ 韓金蘭，陳 華，牛志宏，等.1998-2007年上海市體外受精-胚胎移植子代出生缺陷情況分析［J］.中華婦產(chǎn)科雜志，2010，45(2):124.

［17］ 成 潔，趙君利，姜銀芝，等.輔助生殖技術(shù)子代出生缺陷的分析報(bào)告［J］.寧夏醫(yī)學(xué)雜志，2012，34(9):872.

［18］ 余慕雪，徐艷文，周燦權(quán)，等.卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射子代臨床隨訪研究［J］.中華流行病學(xué)雜志，2010，31(8):929.

［19］ 康鵬講，馬正民，李瑞林，等.雙(多)胎試管嬰兒生存質(zhì)量分析［J］.實(shí)用兒科臨床雜志，2007，22(6):473.

［20］ 韋義軍，陳繼昌，曾紅軍.試管嬰兒雙胎與自然妊娠雙胎的比較分析，重慶醫(yī)學(xué)，2010，39(21):2960.

［21］ 鄧 彬，李 予，王文軍，等.高齡婦女體外受精-胚胎移植助孕結(jié)局分析［J］.國(guó)際婦產(chǎn)科學(xué)雜志，2011，38(5):458.

［22］ 齊月娥，楊燕燕，張黎平，等.試管嬰兒和正常受孕兒聽(tīng)力失損的臨床觀察［J］.河北醫(yī)藥，2011，33(24):3736.

［23］ 沈源春.高海拔地區(qū)192例試管嬰兒出生情況對(duì)比分析［J］. 中國(guó)婦幼保健，2012，27(24):3756.