中醫(yī)藥抗血管生成治療子宮內(nèi)膜異位癥

郭紀(jì)芬,萬(wàn)慶芝,張曉

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué),南京210046;2.南京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院,南京210001)

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis)是具有活性的子宮內(nèi)膜組織包括腺體和間質(zhì)出現(xiàn)在子宮腔以外的其他部位的一種疾病。異位內(nèi)膜可侵犯全身任何部位,臨床主要表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的痛經(jīng)、性交痛、慢性盆腔痛、月經(jīng)失調(diào)、不孕等,其中繼發(fā)性痛經(jīng)并進(jìn)行性加重是子宮內(nèi)膜異位癥的典型癥狀。子宮內(nèi)膜異位癥是一種激素依賴性疾病。子宮內(nèi)膜異位癥在育齡婦女中的發(fā)病率占10%,在痛經(jīng)及慢性盆腔痛的婦女中高達(dá)20%～90%,占不孕婦女的25%～35%,并且子宮內(nèi)膜異位癥近年來(lái)發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[1]。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥的認(rèn)識(shí)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制有多種學(xué)說(shuō),如子宮內(nèi)膜種植學(xué)說(shuō)、淋巴及靜脈播散學(xué)說(shuō)、免疫調(diào)節(jié)學(xué)說(shuō)等,但沒(méi)有一種學(xué)說(shuō)能完全解釋子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病過(guò)程,近年來(lái)許多學(xué)者提出了血管生成學(xué)說(shuō)。

1.1 血管生成與子宮內(nèi)膜異位癥 西醫(yī)提出子宮內(nèi)膜異位癥有多種病因?qū)W說(shuō),包括經(jīng)血逆流學(xué)說(shuō)等,然而異位內(nèi)膜在盆腹腔種植成功后,其進(jìn)一步的發(fā)展則必須要有新生血管提供血液,并且異位子宮內(nèi)膜侵襲人體的腹膜需要經(jīng)過(guò)“黏附—侵襲—血管生成”3個(gè)過(guò)程,黏附是異位子宮內(nèi)膜侵入盆腹腔腹膜或其他臟器表面的第1步,繼而突破細(xì)胞外基質(zhì),血管生成是異位內(nèi)膜種植后生長(zhǎng)的必要條件。血管生成是指在原有血管的基礎(chǔ)上以發(fā)芽或非發(fā)芽方式產(chǎn)生新生血管的過(guò)程。子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生與血管生成有關(guān),徐紅等[2]發(fā)現(xiàn)患者的異位及在位內(nèi)膜中促血管生成因子表達(dá)高于非子宮內(nèi)膜異位癥患者內(nèi)膜組織,說(shuō)明子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生與血管生成關(guān)系密切。宋鑫[3]檢測(cè)到子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液及血清中促血管生成因子明顯增多,說(shuō)明血管生成與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生具有相關(guān)性。許多臨床醫(yī)生腹腔鏡探查發(fā)現(xiàn)異位病灶內(nèi)部及周圍有大量新生血管生成。盆腔外異位內(nèi)膜也常侵犯血管生成活躍的部位,如手術(shù)切口等處[1]。故血管生成對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生有著至關(guān)重要的作用。

1.2 VEGF、MMPs、ENS與血管生成 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是一種結(jié)合肝素的二聚體糖蛋白,能直接刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞移動(dòng)、增殖及分裂,并增加微血管通透性,VEGF是針對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞特異性最高,促血管生長(zhǎng)作用最強(qiáng)的有絲分裂原[4]。有研究表明VEGF等促血管生成因子不但通過(guò)腹腔和組織局部旁分泌途徑發(fā)揮作用,也可能通過(guò)內(nèi)分泌途徑刺激體內(nèi)的異位子宮內(nèi)膜生成新的血管,促進(jìn)子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生和發(fā)展。朱虹等[5]認(rèn)為基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)有20余種,它們由功能各不相同的3部分組成,包括:氨基酸的信號(hào)肽和前肽部分,羧基端的類血紅素結(jié)合蛋白區(qū)及中間的催化活性區(qū)域,血管生成過(guò)程中內(nèi)皮細(xì)胞循環(huán)及血管結(jié)構(gòu)的形成均需要細(xì)胞外基質(zhì)的降解和重建,MMPs能夠降解基底膜糖蛋白及細(xì)胞外基質(zhì)成分,故在血管形成中起重要作用。有學(xué)者[6]認(rèn)為抑制因子內(nèi)抑素(ENS)是XVⅢ膠原的C末端片段,它能特異性抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖,具有強(qiáng)烈的抑制新生血管形成的能力,是目前已知最強(qiáng)的內(nèi)源性血管形成抑制因子,在血管形成過(guò)程中有重要作用。

2 中醫(yī)對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)學(xué)古文獻(xiàn)中并無(wú)“子宮內(nèi)膜異位癥”病名的記載,但根據(jù)子宮內(nèi)膜異位癥的主要臨床表現(xiàn),可將其歸屬于“痛經(jīng)”“瘕”“月經(jīng)不調(diào)”“不孕”等病范疇中[7]。生長(zhǎng)在子宮腔以外的子宮內(nèi)膜組織,發(fā)生周期性的出血,從而形成了“離經(jīng)之血”,即“瘀血”。1990年中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科第三屆學(xué)術(shù)會(huì)議將子宮內(nèi)膜異位癥中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)修訂為血瘀證,認(rèn)為瘀血內(nèi)阻是子宮內(nèi)膜異位癥的基本病機(jī),子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生與氣滯、氣虛、寒凝、濕熱、腎虛、手術(shù)等因素密不可分。而瘀之形成,又與臟腑功能失常、血?dú)馐д{(diào)及感受外邪等因素有關(guān),活血化瘀是治療子宮內(nèi)膜異位癥的根本大法。王淑美等[8]采用雞胚絨毛尿囊膜法從26種活血化瘀中藥中提取的單體和有效成分能有效抑制血管生成,如三棱、莪術(shù)、皂角刺、乳香、沒(méi)藥、紅花等。

3 中醫(yī)對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥的治療

3.1 辨證論治 中醫(yī)婦科學(xué)將子宮內(nèi)膜異位癥辨證分為以下證型:氣滯血瘀證、寒凝血瘀證、腎虛血瘀證、氣虛血瘀證、熱灼血瘀證[7]。陳景偉等[9]選取100例子宮內(nèi)膜異位癥患者,補(bǔ)腎溫陽(yáng)化瘀方組、孕三烯酮組各50例,療后MVD與VEGF較療前減少,子宮內(nèi)膜異位癥在位、異位內(nèi)膜中MVD與VEGF的表達(dá)呈正相關(guān),補(bǔ)腎溫陽(yáng)化瘀方能阻斷子宮內(nèi)膜異位癥的血管生成,促使病灶消散、吸收,并能調(diào)節(jié)患者紊亂的免疫功能。韓春艷[10]用祛瘀解毒方治療35例血瘀蘊(yùn)毒型子宮內(nèi)膜異位癥患者,3個(gè)月后,祛瘀解毒方組患者月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)等中醫(yī)血瘀蘊(yùn)毒證候得到有效改善,EMAb的陽(yáng)性率及血清CA125的水平均較療前下降,內(nèi)分泌水平得以改善,血清及腹腔液中VEGF水平顯著降低,提高了妊娠率,VEGF治療前后有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

3.2 經(jīng)方治療 呂音[11]運(yùn)用血府逐瘀湯治療子宮內(nèi)膜異位癥患者,療后中醫(yī)癥狀體征較前改善,血清CA125、VEGF水平下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。張文舉等[12]用桂枝茯苓丸每日灌服子宮內(nèi)膜異位癥模型大鼠,結(jié)果顯示桂枝茯苓丸可以抑制子宮內(nèi)膜異位癥模型大鼠異位內(nèi)膜的血管生成,使異位內(nèi)膜萎縮,顯著降低VEGF水平。陳蓉等[13]運(yùn)用大七氣湯治療子宮內(nèi)膜異位癥模型大鼠,療程結(jié)束后顯示:大七氣湯能明顯抑制子宮內(nèi)膜異位癥模型大鼠異位內(nèi)膜VEGF、MMP-9的表達(dá),從而明顯抑制異位內(nèi)膜周圍血管形成,使異位內(nèi)膜萎縮。

3.3 驗(yàn)方治療 張敏等[14]每日灌服復(fù)方莪術(shù)散治療子宮內(nèi)膜異位癥模型大鼠,療程結(jié)束后示復(fù)方莪術(shù)散在一定劑量關(guān)系上能夠顯著抑制異位組織的生長(zhǎng),縮小異位病灶體積,抑制MMP-2和VEGF的表達(dá),與模型對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。張寶文等[15]運(yùn)用補(bǔ)腎祛瘀湯灌服子宮內(nèi)膜異位癥模型大鼠,療后示補(bǔ)腎祛瘀湯可明顯降低大鼠腹腔液IL-12P40和血清VEGF水平(P<0.05),從而激活NK細(xì)胞,加強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)自身內(nèi)膜外周血淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒作用,抑制血管生成,達(dá)到治療子宮內(nèi)膜異位癥的目的。

3.4 中成藥治療 王小翠等[16]灌服加味佛手散治療子宮內(nèi)膜異位癥模型大鼠,療程結(jié)束后顯示加味佛手散能有效抑制異位內(nèi)膜組織增生,降低MVD及VEGF蛋白的表達(dá),并能降低子宮內(nèi)膜異位癥大鼠血清和異位內(nèi)膜組織中PGE2的含量,促進(jìn)ENS蛋白的表達(dá),說(shuō)明加味佛手散具有抗血管生成作用,其作用機(jī)制與抑制VEGF及促進(jìn)ENS蛋白表達(dá)有關(guān)。

3.5 中藥單藥治療 陳蓉等[17]每日灌服中藥姜黃治療子宮內(nèi)膜異位癥模型大鼠,療后VEGF、金屬蛋白酶(MMP-9)均明顯下降,抑制異位內(nèi)膜生長(zhǎng),促進(jìn)其萎縮,抑制血管生成,改善盆腔血液循環(huán),而達(dá)到治療子宮內(nèi)膜異位癥的目的。倪婕等[18]用不同劑量的紫草素治療子宮內(nèi)膜異位癥模型小鼠,結(jié)果顯示各劑量紫草素均能抑制VEGF表達(dá),降低血清VEGF的含量,抑制異位內(nèi)膜血管新生,阻止其種植和生長(zhǎng)而達(dá)到治療子宮內(nèi)膜異位癥的目的。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述,中醫(yī)藥在抗血管生成治療子宮內(nèi)膜異位癥方面有顯著療效,中醫(yī)藥可能通過(guò)降低VEGF、MMPs等的表達(dá),增強(qiáng)ENS的表達(dá)而達(dá)到抑制患者血管生成的目的,從而治療子宮內(nèi)膜異位癥,但中醫(yī)藥抗血管生成的具體的作用機(jī)制還有待廣大臨床醫(yī)生及科研工作者的研究。中醫(yī)藥抗血管生成治療子宮內(nèi)膜異位癥任重而道遠(yuǎn)。

[1]樂(lè)杰.婦產(chǎn)科學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2008:325-331.

[2]徐紅,況燕,繆勇建,等.血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子在子宮內(nèi)膜異位癥中的表達(dá)及其意義[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2005,22(1):36-38.

[3]宋鑫.血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與子宮內(nèi)膜異位癥的關(guān)系[J].右江民族醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2004,26(2):256-257.

[4]李旭冰,畢慧霞,王西珍.血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與子宮內(nèi)膜異位癥[J].海峽藥學(xué),2010,22(5):21-23.

[5]朱虹,蔡麗萍.基質(zhì)金屬蛋白酶、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病關(guān)系的研究進(jìn)展[J].實(shí)用臨床醫(yī)學(xué),2007,8(5):123-125.

[6]劉木彪,何援利,陳燕英.子宮內(nèi)膜異位癥患者血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與內(nèi)抑素的測(cè)定及其臨床意義[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào),2004,17(7):613-615.

[7]張玉珍.中醫(yī)婦科學(xué)[M].北京:中國(guó)中醫(yī)藥出版社,2008:130-136.

[8]王淑美,徐曉玉,陳偉海,等.26種活血化瘀中藥對(duì)雞胚絨毛尿囊膜血管生成的影響[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2006,31(3):401-403,407.

[9]陳景偉,杜惠蘭,楊劍,等.補(bǔ)腎溫陽(yáng)化瘀方對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥血管生成的影響[J].遼寧中醫(yī)雜志,2010,37(09):1715-1717.

[10]韓春艷.祛瘀解毒方對(duì)EM患者血清及腹腔液VEGF的影響[D].山東:山東中醫(yī)藥大學(xué),2011.

[11]呂音.血府逐瘀湯加減治療子宮內(nèi)膜異位癥療效及對(duì)血清CA125、VEGF影響[J].現(xiàn)代醫(yī)院,2011,11(1):74-75.

[12]張文舉,王自能,鄭輝,等.桂枝茯苓丸對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥大鼠血管生成的影響[J].暨南大學(xué)學(xué)報(bào):自然科學(xué)與醫(yī)學(xué)版,2004,25(2):164-169,174.

[13]陳蓉,劉浩,姜蓉,等.大七氣湯對(duì)大鼠異位子宮內(nèi)膜VEGF、MMP-9表達(dá)的影響[J].生殖與避孕,2010,30(10):659-664.

[14]張敏,曹保利.復(fù)方莪術(shù)散對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥大鼠異位內(nèi)膜組織基質(zhì)金屬蛋白酶2和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)的影響[J].中醫(yī)雜志,2011,52(14):1225-1228.

[15]張寶文,弓瑞飛,于敏.補(bǔ)腎祛瘀湯對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥大鼠IL-12P40和VEGF的影響[J].中國(guó)中醫(yī)藥科技,2010,17(2):104-105.

[16]王小翠,楊洋,陳剛,等.加味佛手散抑制大鼠子宮內(nèi)膜異位癥血管生成及其機(jī)制[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào),2011,27(3):350-354.

[17]陳蓉,陳景龍,方毅,等.姜黃對(duì)大鼠子宮內(nèi)膜異位癥影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].中成藥,2011,33(7):1145-1148.

[18]倪婕,顧林,史穎莉,等.紫草素對(duì)人鼠嵌合內(nèi)異位癥模型血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)的影響[J].中國(guó)優(yōu)生與遺傳雜志,2011,19(1):56-57.