同型半胱氨酸在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并心血管病變中的作用

郭曉紅

(天津市河北區(qū)江都路街社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，天津 300000)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 (Rheumatoid arthritis，RA)是一種以關(guān)節(jié)慢性炎癥為主要表現(xiàn)的最為常見的致殘性自身免疫病，與心血管疾病 (尤其是動脈粥樣硬化)在炎癥反應(yīng)及免疫機制方面存在相似性［1］。RA對患者造成的關(guān)節(jié)外傷害中心血管系統(tǒng)的損傷為主要部分，死于心血管并發(fā)癥的RA患者日漸增多［2］。同型半胱氨酸 (Homocysteine，Hcy)是一個近年發(fā)現(xiàn)的新的獨立的心血管疾病危險因素。近年來越來越多的證據(jù)顯示RA患者的主要死亡原因是心血管疾?。?］。所以，RA并發(fā)心血管疾病 (尤其是動脈粥樣硬化)作為嚴重影響廣大群眾健康的公共衛(wèi)生疾病，日益受到醫(yī)學(xué)界的關(guān)注，現(xiàn)就同型半胱氨酸在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并心血管病變中的作用綜述如下。

1 Hcy的生物學(xué)特性

Hcy是一種含硫基的氨基酸，其結(jié)構(gòu)式為 HSCH2(NH2)CO2H，由蛋氨酸去甲基化而來，作為蛋氨酸代謝過程的中間產(chǎn)物，Hcy維持著蛋氨酸的正常循環(huán)。正常情況下，Hcy的生成與代謝保持著平衡，Hcy濃度升高會明顯增加心血管疾病風(fēng)險［1］177－180。正常機體存在少量同型半胱氨酸。正?？崭?fàn)顟B(tài)下，Hcy血漿濃度為5～15 μmol/L，遺傳或獲得性因素使得Hcy濃度持續(xù)高于正常值，即稱為高同型半胱氨酸血癥 (hyperhomocysteinemia，HHcy)。

2 Hcy的代謝及影響因素

正常情況下Hcy在體內(nèi)有三種代謝途徑:(1)細胞內(nèi)Hcy再甲基化參與蛋氨酸循環(huán);(2)縮合形成胱硫醚;(3)釋放到細胞外基質(zhì)。

由于營養(yǎng)、遺傳、疾病、藥物、性別、年齡、生活習(xí)慣等多種原因?qū)е麓x途徑受阻尤其是代謝輔助因子葉酸及維生素B6、維生素B12缺乏等，均可導(dǎo)致HHcy。

Ueland［4］研究顯示，長期口服避孕藥的女性易致維生素B6缺乏，氨甲喋呤等抗腫瘤藥物由于抑制葉酸代謝可引起Hcy水平升高。

喬淑冬［5］、杜萱［6］、Remacha 等［7］等研究顯示，高齡為Hcy的獨立危險因素，血漿Hcy水平與年齡呈正相關(guān)，且男性Hcy水平明顯高于女性，但女性受雌激素影響絕經(jīng)后則升至同齡男性的水平;血漿Hcy水平與血液葉酸、維生素B6及維生素B12水平呈負相關(guān)，與服用多種維生素的年數(shù)呈負相關(guān)。

某些不健康的飲食習(xí)慣如大量飲酒，可引起維生素的腸吸收功能障礙，肝臟攝入減少，加之隨尿液排出量的增加，導(dǎo)致維生素B12、葉酸缺乏，最終引起HHcy［8］。另外，Robinson等［9］發(fā)現(xiàn)酗酒導(dǎo)致血漿Hcy顯著升高，干擾血脂代謝導(dǎo)致心血管疾病發(fā)病率明顯升高。喬淑冬等［5］283－285在生活行為方式與Hcy相互關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，吸煙可以降低葉酸和維生素B12濃度，從而導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥。

3 同型半胱氨酸在RA合并心血管病變中的作用

近幾年的研究表明，RA合并動脈硬化及心血管病變高達52.2%和78.3%，而臨床癥狀并不明顯［10］，并且RA合并心血管病變組Hcy水平明顯高于RA無心血管疾病組 (F=48.593，P ＜0.01)［2］1083－1086。RA 患者血清 Hcy 水平升高會導(dǎo)致心血管病變發(fā)生率和病死率增高。適當(dāng)降低血清HCY水平對于預(yù)防RA患者心血管病變有積極的作用。

Hcy對RA合并心血管疾病的致病機理包括以下幾方面。

3.1 損傷血管內(nèi)皮細胞促使氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)發(fā)生Deanfield［11］等發(fā)現(xiàn)RA患者體內(nèi)蓄積大量的導(dǎo)致氧化應(yīng)激發(fā)生的ADMA及硝基酪氨酸，這對于血管內(nèi)皮功能損傷及心腦血管病變，起推動作用。彭紅艷［12］的實驗從細胞骨架肌動蛋白的形態(tài)、功能及細胞定位和結(jié)構(gòu)變化等角度證明了，同型半胱氨酸對血管內(nèi)皮細胞骨架與內(nèi)皮細胞功能的影響，為內(nèi)皮細胞骨架蛋白重排參與高HCY損傷內(nèi)皮細胞功能提供了直接的量化指標(biāo)。劉相麗［13］也從LOX－1的途徑來表明Hcy對血管內(nèi)皮的損傷。大量的實驗表明，在RA患者中Hcy通過損傷血管內(nèi)皮細胞促使了氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)的發(fā)生，從而促進了RA患者心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。

3.2 使血小板受損、破壞機體凝血和纖溶之問的平衡RA患者的高Hcy可使血小板受損，血小板存活時間縮短、血小板粘附性和聚集性增加，易于發(fā)生血栓。Hcy還能破壞機體凝血和纖溶平衡，使機體處于血栓前狀態(tài)［14］，及早發(fā)現(xiàn)、及時處理血栓前狀態(tài)，可以避免HCY對心腦血管及整個機體的傷害。

3.3 促使血管平滑肌細胞增殖、血管基質(zhì)損傷和膠原產(chǎn)生Hcy是一種強烈的血管平滑肌細胞的促細胞分裂劑，體外實驗表明與Hcy接觸可引起明顯的血管平滑肌增生。Hcy通過影響血管細胞的生化和生物合成直接損傷血管基質(zhì)［15］。

膠原是細胞外基質(zhì)的主要成分，主要由動脈血管平滑肌細胞合成。膠原等大分子可控制和調(diào)節(jié)動脈血管平滑肌細胞的遷移、增殖與分化，動脈血管平滑肌細胞在增殖和分化轉(zhuǎn)型過程中又伴有膠原質(zhì)和量的改變。Hcy對動脈血管平滑肌細胞膠原代謝的影響，對于闡明其引起RA患者動脈粥樣硬化的發(fā)生機制具有重要意義。

3.4 對血脂代謝的影響 Hcy致RA合并心血管病變的血脂代謝異常的基本機制與脂質(zhì)過氧化和抗氧化過程受損有關(guān)，特別是LDL導(dǎo)致apoB的游離氨基巰基化，這種修飾導(dǎo)致巨噬細胞對LDL內(nèi)吞和降解增加并使膽固醇在細胞內(nèi)堆積，在巨噬細胞中通過水解過程Hcy從內(nèi)吞的巰基化LDL中釋放出來并產(chǎn)生自由基和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，從而導(dǎo)致患者血脂異常［16］。

3.5 基因毒性 高同型半胱氨酸血癥產(chǎn)生的大量S－腺苷同型半胱氨酸，可競爭性抑制體內(nèi)的所有甲基化反應(yīng)，干擾DNA和蛋白質(zhì)的甲基化，引起DNA低甲基化，染色體斷裂，小核形成，導(dǎo)致基因突變或蛋白合成錯誤、尿嘧啶錯摻，引起內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)與功能改變［17］，進而對RA患者的心血管系統(tǒng)造成傷害。

3.6 與炎癥因子的相互作用 劉中柱［18］的研究顯示，Hcy實驗組IL－6濃度高于對照組 (P＜0.01)，且IL－6水平隨Hcy劑量升高而升高，呈劑量依賴性和時間依賴性 (0～48 h)，另外Hcy可誘導(dǎo)PBMC NF－KB活化，出現(xiàn)核易位。Hcy促進PBMC IL－6蛋白表達、誘導(dǎo)NF－KB激活可能是RA患者動脈粥樣硬化發(fā)生的始動機制之一。

另有研究發(fā)現(xiàn)在RA合并心血管病變患者中，高Hcy能夠增強RA患者滑膜細胞培養(yǎng)液中的細胞因子分泌，證實高Hcy不僅是心血管疾病的危險因素，同時，加重RA患者關(guān)節(jié)損害，而其機制可能是增強了NF－KB的激活從而引起炎癥反應(yīng)。這說明同型半胱氨酸水平與炎癥因子的表達之間的相關(guān)性［19］。

4 小 結(jié)

在RA患者中合并心血管疾病的患者Hcy水平明顯升高。RA患者的壽命與普通人群相比縮短，其中因心血管疾病 (尤其是動脈硬化)引起的死亡占總死亡數(shù)的50%～60%［20－21］。在RA患者中心血管疾病的預(yù)防和治療可以降低RA患者死亡率，這為我們針對RA患者在心血管疾病預(yù)防及治療方面提出了更高的要求［22］。對RA治療更深入的研究有助于降低RA人群心血管事件的發(fā)生率和病死率，從而提高人民的生活質(zhì)量。因此，臨床上在積極控制RA病情活動的同時，適時有效地監(jiān)測患者同型半胱氨酸的水平避免并發(fā)心血管疾病。

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