特納綜合征一例診治體會(huì)

黃向陽(yáng) 張瓊慧

湖北省孝昌縣第一人民醫(yī)院，湖北省孝昌縣 432900

該院收治了一名家屬主訴“漸進(jìn)性身高落后3年”的患者，充分了解其既往史之后，為其進(jìn)行一系列相關(guān)檢查，直至行染色體檢查確診其患有特納綜合征，為其應(yīng)用重組人生長(zhǎng)激素輔以甲狀腺替代治療及相應(yīng)對(duì)癥治療，使患兒身高生長(zhǎng)速度有所恢復(fù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 一般資料

患兒，女，9歲。因“發(fā)現(xiàn)漸進(jìn)性身高落后3年”而入院求治。查體：T36.5 ℃ HR102次/min R30次/min BP100/70mmHg Wt35Kg H 115CM 神志清楚，精神可，較肥胖，頭發(fā)濃密，后發(fā)際低，有頸蹼，頸短，下頜狹小，雙扁桃體Ⅱ度腫大，呈盾形胸，乳頭間距較寬，皮膚皺褶處有色素沉著，心肺聽(tīng)診無(wú)異常，指趾甲干枯易折。

2 既往史

患兒出生后不久即發(fā)現(xiàn)雙腎重度積水，診斷為右腎盂輸尿管重度狹窄，左腎囊腫。于2004年患兒1歲時(shí)在華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院行右腎盂輸尿管狹窄切除術(shù)+右腎盂成形術(shù)+左腎切除術(shù)，術(shù)后合并Ⅰ型腎小管酸中毒，一直口服枸櫞酸鈉鉀糖漿和百令膠囊至今，不定期到該院復(fù)查，均提示有不同程度酸中毒表現(xiàn)。一年前發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退，一直口服優(yōu)甲樂(lè)1/4片。

3 輔助檢查

血常規(guī)及肝腎功能電解質(zhì)無(wú)異常，TSH7.77uIu/mL fT34.30pg/l fT421.20pmol/L,有亞臨床甲減表現(xiàn)，血脂全套示：總膽固醇5.28umol/L 性激素全套示：LH0.310Iu/L FSH7.40 Iu/Lprl7.47ug/Lprog0.20nmol/L E2 35.99pmol/L TEST＜0.087nmol/L隨機(jī)皮質(zhì)醇示：45ug/L下午4pm皮質(zhì)醇36ug/L，骨齡檢測(cè)落后于同齡兒童，MR垂體平掃示1、節(jié)樣隆起，垂體微腺瘤可能，建議增強(qiáng)檢查 2、腺樣體肥厚。MR垂體灌注成像示：垂體高度為5mm，垂體腺體信號(hào)均勻，未見(jiàn)異常強(qiáng)化影，神經(jīng)垂體位置正常，垂體柄居中，建議動(dòng)態(tài)觀察。后到華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院查染色體核型分析示：45，XO，確診為特納綜合征。

4 治療及結(jié)果

確診后，給予注射用重組人生長(zhǎng)激素(上海聯(lián)合賽爾生物工程公司生產(chǎn) 商品名珍怡)睡前皮下注射，同時(shí)口服左旋甲狀腺素片1/4片，1次/d，繼續(xù)口服枸櫞酸鉀鈉糖漿和百令膠囊，治療半年后身高增至130 cm。

5 討論

Turner(Turner Syndrome TS)綜合征，亦稱先天性卵巢發(fā)育不良癥，是人類(lèi)常見(jiàn)的染色體異常疾病之一。在活產(chǎn)女?huà)胫邪l(fā)病率為1/2000-4000，45，XO為T(mén)S最常見(jiàn)核型，可占50%以上，與精子/ 卵子在減數(shù)分裂或受精卵在有絲分裂時(shí)，性染色體不分離有關(guān)。目前研究發(fā)現(xiàn)X染色體的短臂和長(zhǎng)臂上調(diào)控性腺發(fā)育和身高增長(zhǎng)的相關(guān)基因，故X染色體缺失或結(jié)構(gòu)異常就會(huì)引起單倍劑量不足，繼而導(dǎo)致性腺不發(fā)育、身材矮小。因此性腺發(fā)育不良、身材矮小為T(mén)S特征性臨床表現(xiàn)。TS患者矮小發(fā)生率可達(dá)100%，性腺發(fā)育不良出現(xiàn)率亦可達(dá)96%，此外TS引起心臟畸形發(fā)生率可達(dá)32.7%，尚可見(jiàn)腎臟畸形（如馬蹄腎、腎積水、異位腎等），并且TS患者易合并自身免疫性疾病，橋本甲狀腺炎多見(jiàn)，并常因此導(dǎo)致原發(fā)性甲狀腺功能減退。

在臨床上，重組人生長(zhǎng)激素可有效促進(jìn)特納綜合征患者的身高增長(zhǎng)已是不爭(zhēng)的事實(shí)，而這一觀點(diǎn)在本次研究中也得到了有力的佐證。然而，臨床各界對(duì)GH的臨床劑量各持己見(jiàn)，沒(méi)有統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)與執(zhí)行方案。顏純等在自己的研究中將起始用量設(shè)定為0.375mg/（kg?周），這一設(shè)定很明顯參考了美國(guó)食品藥品管理局的官方審批劑量。而后續(xù)的研究中，Spiliotis也站出來(lái)表示對(duì)該劑量方案的支持。

然而，歐洲開(kāi)展的一次5500人超大量特納綜合征樣本研究中，1146人其治療劑量設(shè)定為0.280±0.085mg/（kg?周），這比國(guó)內(nèi)規(guī)定的治療劑量0.15-0.20 IU/（kg?d）要低一些。Hughes等在澳洲開(kāi)展了相同的研究，結(jié)果表明患者若是年齡較低，適當(dāng)?shù)卦黾覩H的劑量可獲得更好的臨床效果，而治療首年所彰顯的療效則對(duì)整體預(yù)后有著極具關(guān)聯(lián)性的走向提示，他指出首年GH治療的安全劑量上限為0.395mg/（kg?周），這比對(duì)照組0.190-0.325 mg/（kg?周）獲得更好的療效。國(guó)內(nèi)學(xué)者也開(kāi)展了相關(guān)劑量研究，認(rèn)為0.15～0.18 IU/（kg?d）比較合適，之所以治療劑量較低多是因?yàn)榛颊呓?jīng)濟(jì)狀況及研究藥物的劑型所限，但這并不影響研究的效果。

重組人生長(zhǎng)激素可通過(guò)發(fā)揮一系列生理藥理作用使胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）及胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白（IGFBP-3）增強(qiáng)骨骺骺板的細(xì)胞增殖，使膠原和硫酸黏多糖的合成速率增強(qiáng)，同時(shí)還對(duì)蛋白質(zhì)代謝進(jìn)行優(yōu)化性調(diào)控。因此，監(jiān)測(cè)IGF-1在特納綜合征的治療過(guò)程中成為了必然步驟。有研究表明，TS患者有一定幾率發(fā)生IGF-1抵抗，或IGF-1的代謝調(diào)節(jié)活性降低，再或是其自身或相關(guān)的合成代謝分泌率降低，進(jìn)而可使GH-IGFIGFBP軸發(fā)生異常紊亂。針對(duì)這一現(xiàn)象，給予其大劑量GH是最佳的干預(yù)手段，可明顯提升患者機(jī)體內(nèi)IGF-1及IGFBP-3的水平，且在治療過(guò)程中不會(huì)回落。這一論斷受到了以Cutfield為首的諸多學(xué)者廣泛認(rèn)同。臨床上也有GH療效不理想者，多是IGF-1其生物利用率不理想所致。

本例患兒生后即被發(fā)現(xiàn)雙腎重度積水，后行手術(shù)治療,并一直忙于治療并發(fā)的I型腎小管酸中毒的治療，且一度認(rèn)為患兒身高發(fā)育落后于同齡兒童僅為腎小管酸中毒引起，忽略了患兒體貌特征的一些變化，諸如：頭發(fā)濃密，后發(fā)際低，有頸蹼，頸短，下頜狹小，皮膚皺褶處有色素沉著，指趾甲干枯易折。導(dǎo)致忽略了原發(fā)病的診斷，后經(jīng)染色體核型分析確診為特納綜合征。并及時(shí)給予注射用重組人生長(zhǎng)激素治療后身高明顯增長(zhǎng)，說(shuō)明治療有效。同時(shí)也提醒我們臨床醫(yī)師對(duì)此類(lèi)疾病的診治一定要注意診斷思路的全面性和準(zhǔn)確性，以免影響原發(fā)病的診治，延誤治療時(shí)機(jī)。

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