鮑曼不動桿菌耐藥機(jī)制研究及感染治療控制方面的新進(jìn)展

鄺詠云

云南楚雄州人民醫(yī)院，云南楚雄 675000

鮑曼不動桿菌是醫(yī)院感染的重要病原菌。近年來的感染在增多，且其耐藥性日益嚴(yán)重，已引起臨床和微生物學(xué)者的嚴(yán)重關(guān)注。鮑曼不動桿菌主要引起呼吸道感染，也可引發(fā)敗血癥、泌尿系感染、繼發(fā)性腦膜炎等。鮑曼不動桿菌在醫(yī)院的環(huán)境中分布很廣且可長期存活，對危重患者和CCU及ICU中的患者威脅很大，也將此類感染稱做ICU獲得性感染。國內(nèi)耐碳青霉稀類的鮑曼不動桿菌發(fā)展很快，在最近發(fā)現(xiàn)的“多重耐藥”與“耐碳青霉烯類”的鮑曼不動桿菌（MDRAB）和（CRAB），在我國內(nèi)地很多地方均已出現(xiàn)，所以要引起高度警惕，并要及時(shí)采取重要措施。

1 多重耐藥鮑曼不動桿菌的流行現(xiàn)狀

多重耐藥鮑曼不動桿菌（MDRAB），通常指的是對抗綠膿的頭孢菌素、碳青霉烯類、β-內(nèi)酰胺抗生素復(fù)合制劑、氟喹諾酮類、氨基糖苷類五類抗菌藥物中三類以上耐藥的菌株，泛耐藥菌株鮑曼不動桿菌（PDRAB）通常指對以上抗菌藥物均耐藥的菌株[2]。目前，我國臨床分離的MDRAB和PDRAB有逐年上升趨勢，根據(jù)2010年中國耐藥監(jiān)測網(wǎng)數(shù)據(jù)[3]顯示，鮑曼不動桿菌位于臨床分離陰性菌的第三位，5523株不動桿菌屬（鮑曼不動桿菌占89.6%）對亞胺培南和美羅培南耐藥率為57.1%和58.3%，其中泛耐藥鮑曼不動桿菌從2009年17.0%升到21.4%。

耐碳青霉烯類的鮑曼不動桿菌（CRAB）所致感染在全球范圍內(nèi)均有發(fā)生，并可造成局部暴發(fā)流行。在2003—2006年4年間，2種CRAB克隆株在英國40多所醫(yī)院廣泛傳播并造成感染；2004年西班牙報(bào)道，亞胺培南耐藥率達(dá)41.2%；2006年駐伊拉克美軍帶回來的CRAB在美國各州蔓延，造成嚴(yán)重公共問題。在我國，北京、廣州等地均發(fā)現(xiàn)CRAB克隆菌株的暴發(fā)流行。2004年北京協(xié)和發(fā)生泛耐菌株的暴發(fā)流行，涉及18個(gè)病房70多名患者，59.4%患者發(fā)生感染,主要引起肺部感染和菌血癥,菌血癥病死率達(dá)到40.2%[4]。分子流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn),克隆播散是MDR菌株流行原因。據(jù)俞云松研究發(fā)現(xiàn)，我國有6個(gè)CRAB主要克隆株在6省市19家醫(yī)院播散，不同城市間出現(xiàn)相同克隆株，其中74.2%集中在A、B、C三個(gè)克隆流行株上。

2 多重耐藥鮑曼不動桿菌機(jī)制研究的新進(jìn)展

鮑曼不動桿菌很容易產(chǎn)生耐藥性，因?yàn)轷U曼不動桿菌具有強(qiáng)大的從外源獲得耐藥基因的能力，通過質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子、整合子等可移動基因元件，捕獲表達(dá)與傳播外來耐藥基因，獲得對多種抗菌藥物的耐藥。

王輝等[4]研究顯示，MDR-AB有多種方式產(chǎn)生耐藥：①細(xì)菌產(chǎn)生多種B-內(nèi)酰胺酶，從而對不同類的B-內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥。胡巧娟等[5]認(rèn)為鮑曼不動桿菌的碳青霉烯酶主要為D類OXA，此類酶包括OXA-23亞組、OXA-24亞組、OXA-51亞組、OXA-58亞組4組.在我國，OXA-23型碳青霉烯酶被認(rèn)為是產(chǎn)生CRAB最主要的耐藥機(jī)制，當(dāng)亞胺培南的MIC在2～4 μg/mL時(shí)，OXA-23對介導(dǎo)不動桿菌對碳青霉烯類達(dá)到有臨床意義的耐藥（MIC>=16 μg/mL）起重要作用[6]。②細(xì)菌攜帶含有不同基因盒（水解氯霉素、氨基糖苷類、利福平的基因）的整合子，從而介導(dǎo)不動桿菌對氯霉素、氨基糖苷類、利福平抗菌藥物耐藥。③外膜通道蛋白（OMP）及外排泵機(jī)制：有研究發(fā)現(xiàn)，外膜通道蛋白CarO的變異與鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類耐藥性密切相關(guān)，細(xì)菌主動外排泵系統(tǒng)加強(qiáng)了細(xì)菌耐藥性。④細(xì)菌靶向基因或功能基因突變：鮑曼不動桿菌的gyrA和ParC基因的雙突變導(dǎo)致拓?fù)涿窱I和拓?fù)涿竀結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致對喹諾酮類耐藥[7]。

3 臨床對多重耐藥鮑曼不動桿菌引起感染的治療

3.1 治與不治的問題

鮑曼不動桿菌是環(huán)境及人體的定植菌，當(dāng)臨床標(biāo)本培養(yǎng)檢出鮑曼不動桿菌時(shí)，應(yīng)當(dāng)治與不治呢？臨床爭議很多，大多數(shù)感染科醫(yī)生認(rèn)為應(yīng)當(dāng)結(jié)合臨床表現(xiàn)來確定治與不治。對于呼吸道標(biāo)本培養(yǎng)出鮑曼不動桿菌，應(yīng)從三方面考慮：①宿主評價(jià)：有極度免疫低下或氣道開放。②臨床表現(xiàn)：出現(xiàn)新的發(fā)熱或新的氣道分泌物；分泌物增加或顏色變黃；新出現(xiàn)肺部啰音增加或啰音增加。③輔助檢查：X線上出現(xiàn)新浸潤影；WBC計(jì)數(shù)增加；炎性標(biāo)志物再度增加；新發(fā)生呼吸衰竭。以上三方面每方面有一項(xiàng)或多項(xiàng)符合，提示感染存在，應(yīng)當(dāng)考慮治療。

3.2 如何治療

對于非多重耐藥的鮑曼不動桿菌，可以根據(jù)藥敏結(jié)果選擇有效藥物，常用的有廣譜頭胞菌素、氨曲南、氨基糖苷類等，但MDR-AB或PDR-AB常表現(xiàn)對它們的高耐藥性。90年代前,喹諾酮類對鮑曼不動桿菌有較好的抗菌活性，但到了2010年環(huán)丙沙星對其耐藥性已到68.3%。碳青霉烯類抗菌藥是治療MDR-AB的一線藥物，但是細(xì)菌對其耐藥率不斷升高，鮑曼不動桿菌一旦對碳青霉烯類耐藥，常常意味著對其他多類抗菌藥的耐藥或成為泛耐菌株，臨床治療很困難。這類細(xì)菌，臨床可治療藥物有：多粘菌素或粘菌素、舒巴坦、多西環(huán)素或米諾環(huán)素和替加環(huán)素等。臨床上，米諾環(huán)素對治療米諾環(huán)素敏感的MDR-AB有較好的療效，但是國內(nèi)只有米諾環(huán)素口服制劑，故限制其應(yīng)用。替加環(huán)素是甘氨酰環(huán)素類抗菌藥，CARES研究結(jié)果顯示，替加環(huán)素對鮑曼不動桿菌體外抗菌試驗(yàn)敏感性高達(dá)82.3%，但是臨床研究中結(jié)果卻并不如此樂觀，有報(bào)道稱它對MDR-AB感染的臨床有效率不足30%，同時(shí)，在替加環(huán)素治療中發(fā)生MDR-AB耐藥問題以及發(fā)生對替加環(huán)素天然耐藥菌引起的二重感染也有報(bào)道，所以有學(xué)者建議，當(dāng)假單胞菌感染風(fēng)險(xiǎn)大時(shí)不要單用替加環(huán)素。

4 感染控制對減少多重耐藥鮑曼不動桿菌產(chǎn)生的意義

治療多重耐藥菌鮑曼不動桿菌引起感染是件困難的事情，臨床可供選擇的抗菌藥物越來越少。研究證實(shí)，病床上持續(xù)定植的鮑曼不動桿菌是醫(yī)院感染持續(xù)流行的重要來源，醫(yī)護(hù)人員未能及時(shí)、正確的洗手是造成多重耐藥非發(fā)酵菌傳播的重要原因[8]，因此發(fā)現(xiàn)并消除感染源極為重要，做到早期監(jiān)測、早期控制、加強(qiáng)洗手是減少耐藥菌的產(chǎn)生及傳播的重要措施[9]。同時(shí)加強(qiáng)對抗菌藥物使用的管理，推動區(qū)域耐藥監(jiān)測網(wǎng)的建立，對降低多重耐藥非發(fā)酵菌的感染率也有積極作用。

[1] 俞云松.多重耐藥鮑曼不動桿菌—21世紀(jì)革蘭陰性菌的“MRSA”[J].中華臨床感染學(xué)雜志，2009,2（2）：65-67.

[2] 汪復(fù)，朱德妹，胡付品，等，2007年中國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測[J].中國感染與化療雜志，2008，8（5）：325-333.

[3] 朱德妹，汪復(fù)，胡付品，等，2010年中國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測[J].中國感染與化療雜志，2011，9（5）：321-329.

[4] 王輝，郭萍，孫宏莉，等, 碳青霉烯類耐藥的不動桿菌分子流行病學(xué)及其泛耐藥的分子機(jī)制[J].中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2006，29（12）：408-414.

[5] 胡巧娟，胡志東，李靜，等.耐亞胺培南鮑曼不動桿菌碳青霉烯酶及整合子分布[J].中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2011，34（4）:363-366.

[6] 王輝，孫宏莉，寧永忠，等.不動桿菌屬多重耐藥和泛耐藥的分子機(jī)制研究[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2006，86（1）：17-22.

[7] 劉大為.重癥醫(yī)學(xué)2010[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2010.

[8] 俞云松.細(xì)菌耐藥的流行現(xiàn)狀及防控對策[J].中華臨床感染病雜志，2010（3）：129-133.

[9] 呂曉菊.細(xì)菌耐藥的機(jī)制及對策[J].臨床內(nèi)科雜志，2007（5）：295-298.