中醫(yī)藥促進(jìn)血管生成的研究進(jìn)展

曾宇，張三印

在1971年 Folkman[1]就已提出通過抗血管生成達(dá)到治療腫瘤的目的，也正因此，血管生成研究成為了一個(gè)熱點(diǎn)，并衍生出促血管生成及抗血管生成兩大研究方向[2]。中醫(yī)藥治療血管生成相關(guān)的疾病有著悠久的歷史，且近年來不斷發(fā)現(xiàn)有中藥單體或者復(fù)方對(duì)血管生成有促進(jìn)、抑制或雙向調(diào)節(jié)的效應(yīng)。筆者就近年來中醫(yī)藥對(duì)促血管生成方面的研究進(jìn)行綜述。

1 血管生成和生成因子

血管新生發(fā)生在血管周圍的基質(zhì)內(nèi)蛋白降解、VEC遷移和VEC生長是血管新生的三要素，只要能特異性刺激這三個(gè)要素，均可促進(jìn)血管新生。正常生理情況下，成年器官血管內(nèi)皮細(xì)胞處于靜止?fàn)顟B(tài)，發(fā)育完成的血管保持高度穩(wěn)定狀態(tài)。生理性血管新生主要見于女性生殖器官集中表現(xiàn)在月經(jīng)期、懷孕期子宮內(nèi)膜和卵巢組織，呈現(xiàn)活躍的血管生成周期性更新變化，與排卵、黃體生成、著床植入及胚盤形成等密切相關(guān)。此外就是在一些病理情況下發(fā)生的血管新生。最早被發(fā)現(xiàn)與血管生成有關(guān)的因子是成纖維生長因子b( basic f i broblast grow- th factor,bFGF)，之后研究又發(fā)現(xiàn)了除堿性成纖維細(xì)胞生成因子外還有血管內(nèi)皮細(xì)胞生成因子、血管生長素1、胰島素樣生因子1、血小板源性生長因子、轉(zhuǎn)移生長因子β、肝細(xì)胞生長因子、表皮生長因子、粒細(xì)胞系刺激因子、增殖素、PD-ECGF、基質(zhì)金屬蛋白酶、腫瘤壞死因子α、胎盤生長因子、低氧誘導(dǎo)因子1、多種白細(xì)胞介素等，還有血流動(dòng)力學(xué)變化及細(xì)胞間相互作用、細(xì)胞外基質(zhì)、神經(jīng)- 內(nèi)分泌- 免疫系統(tǒng)、分子調(diào)節(jié)等，一些物理因素如電、超聲等，也能刺激血管生成。

2 中醫(yī)藥促進(jìn)血管生成的研究進(jìn)展

2.1 對(duì)缺血心肌血管內(nèi)皮細(xì)胞生成促進(jìn)作用

近年來研究血管生成成為治療心肌缺血的切入點(diǎn)。03年雷燕等[3]就發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸補(bǔ)血湯有促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生的作用，之后在研究當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療實(shí)驗(yàn)性心肌缺血大鼠模型時(shí)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸補(bǔ)血湯有增加缺血心肌微血管密度和促進(jìn)VEGF表達(dá)的作用，并且可提高血清中VEGF的濃度，與倍它樂克作用相當(dāng)，其中以中、小劑量效果較佳，說明當(dāng)歸補(bǔ)血湯能促進(jìn)老年大鼠缺血心肌冠脈側(cè)枝的血管生成，對(duì)缺血心肌具有保護(hù)作用[4]。之后另一研究也表明，當(dāng)歸補(bǔ)血湯可以上調(diào)VEGF 受體，以及VEGFmRNA蛋白的表達(dá)，促進(jìn)血管新生[5]。此外對(duì)于中藥治療冠心病的代表藥物麝香保心丸（麝香、人參提取物、牛黃、肉桂、蘇合香、蟾酥、冰片）也有促進(jìn)大鼠缺血心肌冠脈側(cè)枝的血管生成的作用[6]，有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)血塞通軟膠囊(三七總皂苷)和麝香保心丸對(duì)增加微血管數(shù)和微血管密度、VEGF mRNA表達(dá)有同等效果，其促進(jìn)心肌梗死區(qū)的血管生成的機(jī)制與VEGF mRNA有關(guān)[7]。

袁肇凱等[8]制備養(yǎng)心通脈有效部位方（YTⅡ）和各對(duì)照組（YTⅠ組、SBW組、bFGF組、KX 組）含藥血清，并進(jìn)行心肌缺血模型大鼠心臟血管內(nèi)皮細(xì)胞的培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)YTⅡ和bFGF對(duì)血管生成的不同環(huán)節(jié)均有明顯的促進(jìn)作用，且顯著優(yōu)于其他各組。養(yǎng)心通脈有效部位方（YTⅡ）益氣活血，能刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖遷移和管腔結(jié)構(gòu)形成不同環(huán)節(jié)，促進(jìn)缺血肌的血管生成。楊景柯等[9]探討了巴戟天糖鏈(MOO ) 對(duì)急性心肌梗死( AM I) 大鼠缺血心肌治療性血管生成的影響及其機(jī)制中發(fā)現(xiàn)模型組大鼠缺血心肌 VEGF、bFGF蛋白的表達(dá)較假手術(shù)組明顯增多，說明MOO可促進(jìn) AM I后大鼠缺血心肌的血管生成,其機(jī)制可能與上調(diào)缺血心肌VEGF、bFGF蛋白的表達(dá)有關(guān)。范冀湘等[10]通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物能也能促進(jìn)心肌缺血大鼠冠狀動(dòng)脈側(cè)支血管的生成，對(duì)缺血心肌具有保護(hù)作用。

與此同時(shí)單味藥對(duì)心腦缺血性疾病也等到廣泛認(rèn)可，如黃芩，有研究發(fā)現(xiàn)黃芩的活躍成分多糖P4能上調(diào)FLT-1和FLT-1mRNA，減少VRI誘導(dǎo)對(duì)斑馬魚血管損傷，證實(shí)了黃芩的多糖成分是治療缺血性疾病的有效成分之一[11]。丹參提取物丹參酮IIA(Tan IIA)也有明顯保護(hù)心肌和減少心肌梗死面積的作用，通過MI大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其機(jī)制是通過增強(qiáng)缺氧導(dǎo)致的1-amRNA表達(dá)促進(jìn)血管生成和上調(diào)VEGF的表達(dá)[12]。地黃提取物也被證實(shí)有改善左心室功能，減少梗死面積，在心梗慢性期可降低血清心肌肌鈣蛋白T和腦鈉肽的濃度，上調(diào)血管生成相關(guān)配體的表達(dá)，包括CD133, VEGFR2、SDF-1α/CXCR4，促進(jìn)梗死心肌的內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖、遷移、血管生成[13]。

肝能調(diào)氣機(jī)，暢血脈，周學(xué)?！蹲x醫(yī)隨筆》謂：“肝者，貫陰陽，統(tǒng)氣血”，《素問?六節(jié)臟象論》中曰“肝者，魂之居也， ……以生血?dú)狻保c“氣血相生”中醫(yī)理論的契和可能是從肝治心促血管新生機(jī)制所在。一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)“從肝治心”的治法，可增加冠脈血流量，改善心功能，對(duì)缺血心肌具有較好的保護(hù)作用[14~15]。劉小雨等[16]在之前的研究上用經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖進(jìn)一步驗(yàn)證從肝治心方對(duì)心肌梗死大鼠確切療效的同時(shí)，在從肝治心方（白參、 柴胡、姜黃、白芍、白芥子、九香蟲、熊膽）明顯促進(jìn)雞胚尿囊膜模型血管生成和促進(jìn)大鼠缺血心肌微血管新生基礎(chǔ)上，用免疫組化和Western-blot 方法，從蛋白水平初步觀察從肝治心方對(duì)大鼠缺血心肌血管內(nèi)皮生長因子、表達(dá)的影響。發(fā)現(xiàn)從肝治心方有較好的促血管生成作用，并能明顯減弱實(shí)驗(yàn)性心肌梗死的左心室惡性重構(gòu)，改善心臟功能，通過上調(diào)缺血心肌血管內(nèi)皮生長因子、Ang1蛋白的表達(dá)可能是其重要作用機(jī)制。

2.2 促進(jìn)腦出血損傷區(qū)血管新生、成熟和神經(jīng)功能的恢復(fù)

有研究表明補(bǔ)陽還五湯具有營養(yǎng)促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞生長的作用，可能是因?yàn)锳ng-1通過PI3/Akt和抑制Caspase-3裂解的途徑，發(fā)揮抑制神經(jīng)元凋亡，保護(hù)神經(jīng)的作用[17~18]。近年來儲(chǔ)利勝等[19]在研究中發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽還五湯能促進(jìn)腦缺血后缺血周邊區(qū)VEGF表達(dá),表明補(bǔ)陽還五湯促進(jìn)腦缺血后神經(jīng)功能恢復(fù)可能與其上調(diào)VEGF表達(dá)促進(jìn)缺血周邊區(qū)血管生成有關(guān)。

陽鶴鵬等[20]發(fā)現(xiàn)益氣活血中藥可能通過使腦出血血腫周圍腦組織Ang- 1的表達(dá)增強(qiáng)，而促進(jìn)腦出血損傷區(qū)血管新生和成熟，并促進(jìn)腦出血大鼠神經(jīng)功能的恢復(fù)。但益氣活血中藥在腦出血中應(yīng)用的安全時(shí)間窗有待進(jìn)一步研究。

蛻皮甾酮是一種昆蟲蛻皮活性的天然甾體化合物, 在動(dòng)植物界廣泛存在, 是祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)藥材牛膝的活性成分[21]，具有多種藥理活性。有研究表明腦缺血后予以蛻皮甾酮干預(yù)能夠誘導(dǎo)內(nèi)源性VEGF表達(dá)增加, 促進(jìn)血管生成, 顯著改善腦缺血后大鼠神經(jīng)功能損傷, 有效地發(fā)揮治療作用[22]。疏血通（水蛭、地龍）在治療顱腦創(chuàng)傷也有良好效果，其機(jī)制在于在通過VEGF/VEGFR-2 途徑，促進(jìn)病變部位的內(nèi)皮細(xì)胞增生[23]。

2.3 增加卵巢血管數(shù)目，改善子宮內(nèi)膜厚度

05年張樹成等[24]提出“補(bǔ)腎生脈”的實(shí)驗(yàn)理論，段恒等[25]選用補(bǔ)腎名方左歸丸研究對(duì)幼齡大鼠卵泡發(fā)育與卵巢血管生成的影響，發(fā)現(xiàn)“補(bǔ)腎填精益血”的左歸丸可以促進(jìn)幼齡大鼠卵泡發(fā)育，其作用與提高雌激素水平和增加雌激素樣效應(yīng)，以及增加卵巢血管數(shù)目有關(guān)。其中浸膏較丸劑作用更明顯。

孟慧玲等[26]研究中成藥暖宮孕子膠囊（熟地黃、香附、當(dāng)歸、川芎、白芍等）對(duì)雞胚絨毛尿囊膜血管生成的影響，顯示暖宮孕子膠囊對(duì)雞胚絨毛尿囊膜血管生成有促進(jìn)作用，可以推斷暖宮孕子膠囊可能是通過促進(jìn)血管生成而改善促排卵過程中的子宮內(nèi)膜厚，進(jìn)而改善克羅米芬促排卵導(dǎo)致的高排卵率、低妊娠率。

2.4 促進(jìn)骨斷端血管新生重建

中醫(yī)認(rèn)為股骨頭壞死是氣滯血瘀所致，血液循環(huán)障礙、缺血、血栓皆“瘀”的范疇。傳統(tǒng)活血化瘀中藥有去瘀生新、改善微循環(huán)、促進(jìn)骨組織康復(fù)的作用。王維佳等[27]用家兔骨折模型發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血中藥可縮短血腫機(jī)化時(shí)間，促進(jìn)局部血管內(nèi)皮細(xì)胞增生及毛細(xì)血管再生，從而使骨折愈合過程縮短。有學(xué)者在研究刺老苞根皮水提物對(duì)骨折愈合相關(guān)因子受體表達(dá)時(shí)發(fā)現(xiàn)，有激活血管內(nèi)皮生長因子受體1，促進(jìn)血管生成的作用[28]。

云南白藥由名貴藥材制成，具有化瘀止血、活血止痛、抗炎愈傷之功效，問世百年來，云南白藥以其獨(dú)特神奇的功效被譽(yù)為“中華瑰寶，傷科圣藥”。楊慶秋等[29]觀察云南白藥主要成分對(duì)兔骨折愈合過程中血管生成的影響，發(fā)現(xiàn)白藥原藥成分在骨折愈合的早、中期，具有提高骨折后骨痂組織VEGF及 CD31基因表達(dá)的作用，從而加速斷端微血管新生重建，改善骨折肢體的血液循環(huán)，促進(jìn)骨折愈合。

2.5 其他

朱凌宇等[30]發(fā)現(xiàn)活血化瘀藥三七提取物能增高VEGF、FLT-1、KDR/ FLK-1、HIF-1的表達(dá), 進(jìn)而促進(jìn)血管增生，促進(jìn)了潰瘍愈合，這在治療UC上有一定的應(yīng)用前景。闕華發(fā)等[31]探討益氣化瘀中藥對(duì)糖尿病皮膚潰瘍氣虛血瘀證大鼠缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)的影響時(shí)，發(fā)現(xiàn)益氣化瘀中藥能明顯促進(jìn)糖尿病皮膚潰瘍氣虛血瘀證大鼠的創(chuàng)面愈合，其機(jī)制與下調(diào)HIF-1α水平、上調(diào)VEGF的表達(dá)水平和改善局部缺血缺氧狀態(tài)有關(guān)。Gao D等[32]使用血府逐瘀湯治療用白芨栓塞的缺血后肢大鼠模型，發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯可以改善缺血區(qū)域NO的水平，促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞的遷移和血管的生成，減少肌肉萎縮。

此外針灸對(duì)血管生成的影響也有文獻(xiàn)報(bào)道，例如針刺內(nèi)關(guān)對(duì)心肌缺血區(qū)VEGF 合成及VEGFmRNA的表達(dá)具有促進(jìn)作用, 且使VEGF較快地向血管內(nèi)皮趨化[33]；以及近期報(bào)道電針刺激大腸子午線和手厥陰心包經(jīng)可以起調(diào)節(jié)腦缺血大鼠的血清VEGF、腦VEGF表達(dá)和微血管數(shù)量，改善中風(fēng)[34]。在溫和灸對(duì)肛瘺大鼠術(shù)后傷口血管生成和微循環(huán)的影響實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)其有很好的調(diào)節(jié)傷口表面的血流，CD34，促近肉芽組織VEGF的表達(dá)，調(diào)節(jié)傷口的微循環(huán)，促進(jìn)傷口愈合[35]。

3 問題與展望

目前，西醫(yī)在采用的基因重組堿性成纖維細(xì)胞生長因子( bFGF)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子( VEGF)蛋白在缺血性模型實(shí)驗(yàn)研究中，已被證實(shí)具有促進(jìn)缺血心肌側(cè)支循環(huán)形成和血管新生作用，但是可能引起諸如致命性低血壓、促進(jìn)腫瘤生長等副作用。近年來，對(duì)中醫(yī)藥的開發(fā)研制發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥在治療缺血性疾病中有明顯的療效，且副作用少，特別是在治療心腦缺血性疾病得到了廣泛認(rèn)可。然而中醫(yī)藥對(duì)血管生成的影響是眾多原藥成分中某種藥物起主要作用，還是多種藥物共同起作用的，各原藥成分之間是否存在多層面的相互作用和影響，以及影響血管生成的量效關(guān)系均有待以后作深入的研究，以便更好的運(yùn)用于臨床治療中。

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