他克莫司代替環(huán)孢素治療對(duì)肝移植受者新發(fā)腫瘤發(fā)病率的影響

張強(qiáng)弩 摘譯自 Wimmer CD，Angele MK，Schwarz B，et al．Impact of cyclosporine versus tacrolimus on the incidence of de novo malignancy following liver transplantation:a single center experience with 609 patients．Transpl Int，2013，26(10):999-1006．

對(duì)比同年齡和同性別的人群，器官移植受者發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)較高。隨著手術(shù)技術(shù)的提高、圍術(shù)期管理的優(yōu)化、更優(yōu)良的免疫抑制劑的應(yīng)用，移植術(shù)后新發(fā)惡性腫瘤逐漸成為受者遠(yuǎn)期死亡的主要原因之一。有研究報(bào)道，實(shí)體器官移植受者術(shù)后遠(yuǎn)期10%～47%的死亡與新發(fā)腫瘤有關(guān)。肝移植受者術(shù)后惡性腫瘤發(fā)病率為2%～16%，大大高于同齡健康人群。免疫抑制劑的應(yīng)用也是器官移植受者術(shù)后新發(fā)腫瘤的危險(xiǎn)因素之一，既往研究發(fā)現(xiàn)，與使用他克莫司的腎移植受者相比，使用環(huán)孢素的腎移植受者腫瘤發(fā)病率較低。但上述兩種藥物對(duì)肝移植受者新發(fā)惡性腫瘤的影響還存在爭議。

近期，德國慕尼黑大學(xué)研究人員在考慮到潛在混雜因素的情況下，對(duì)他克莫司代替環(huán)孢素治療是否影響肝移植受者遠(yuǎn)期惡性腫瘤發(fā)病率進(jìn)行了回顧性研究，同時(shí)評(píng)估了肝移植受者發(fā)生腫瘤的潛在危險(xiǎn)因素。研究納入了1985—2007年在慕尼黑移植中心成功進(jìn)行肝移植的609例受者，平均年齡為(47．5±13．3)歲。1996年該中心調(diào)整了免疫抑制治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，將環(huán)孢素調(diào)整為他克莫司，因此用多變量分析來評(píng)估該調(diào)整對(duì)于遠(yuǎn)期惡性腫瘤發(fā)病率的影響。隨訪期間(中位隨訪時(shí)間4．78年)71名受者共發(fā)生了87例新發(fā)腫瘤，平均年齡為(47．5±13．3)歲，發(fā)生時(shí)間為肝移植術(shù)后(5．7±3．7)年。經(jīng)性別、年齡調(diào)整后分析發(fā)現(xiàn)，肝移植受者術(shù)后5，10，15年惡性腫瘤累積發(fā)病率分別為10．0%，26．4%，34．7%，均高于未接受器官移植的人群(P＜0．05)。發(fā)病率較高的惡性腫瘤包括皮膚基底細(xì)胞癌(27．6%，24/87)、皮膚鱗狀細(xì)胞癌(17．2%，15/87)、移植后淋巴增殖性疾病(6．9%，6/87)、口咽部惡性腫瘤(6．9%，6/87)、上消化道惡性腫瘤(4.6%，4/87)、肺癌(4．6%，4/87)、婦科惡性腫瘤(4．6%，4/87)以及腎臟惡性腫瘤(3．45%，3/87)。術(shù)后較早發(fā)生的惡性腫瘤為黑色素瘤，平均發(fā)生時(shí)間為術(shù)后(2．5±1．0)年。多變量分析發(fā)現(xiàn)受者發(fā)生新發(fā)腫瘤的危險(xiǎn)因素包括受者年齡(HR=1.06)和男性(HR=1．73)，但顯著相關(guān)的危險(xiǎn)因素是使用他克莫司(HR=2．06)。1996—2007年359名接受以他克莫司為基礎(chǔ)的免疫抑制治療的肝移植受者術(shù)后5，10年新發(fā)惡性腫瘤發(fā)病率分別為12．4%，36．3%，均高于1985—1996年接受以環(huán)孢素為基礎(chǔ)的免疫抑制治療的250例受者(6．2%，18．0%)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0．01)。由于上述兩個(gè)時(shí)間段內(nèi)接受肝移植的受者人數(shù)不均衡，可能造成1996年以后接受肝移植的受者中新發(fā)腫瘤的人數(shù)較多，因此研究對(duì)1996年以前接受肝移植的受者進(jìn)行了更為長期的觀察，以平衡上述偏差。研究者認(rèn)為，他克莫司作為肝移植受者新發(fā)惡性腫瘤的危險(xiǎn)因素之一，其機(jī)制可能是抑制了免疫系統(tǒng)功能，從而無法對(duì)腫瘤細(xì)胞及相關(guān)抗原產(chǎn)生正常反應(yīng)。也有證據(jù)表明他克莫司等鈣調(diào)磷酸酶抑制劑能夠直接增加腫瘤細(xì)胞的侵襲性。單變量分析發(fā)現(xiàn)，男性受者術(shù)后5，10年新發(fā)惡性腫瘤的發(fā)病率分別為12．3%，32．3%，均高于女性受者(5．4%，17．4%)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.01)，但肝移植術(shù)后到新發(fā)腫瘤確診的間隔時(shí)間不存在性別差異。移植前已經(jīng)存在惡性腫瘤的受者，其術(shù)后5，10年發(fā)病率分別為13．3%，41．3%，均高于術(shù)前不存在惡性腫瘤的受者(8．9%，23．5%)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均=0.02)。對(duì)于因營養(yǎng)不良性肝病、病毒性肝炎等良性肝病實(shí)施肝移植的受者，移植前的肝病種類與術(shù)后新發(fā)腫瘤發(fā)病率無關(guān)。相比年輕受者，34歲以上受者肝移植后新發(fā)腫瘤的發(fā)病率明顯升高(P＜0.05);51歲以上受者新發(fā)惡性腫瘤發(fā)病率進(jìn)一步升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

總之，男性、受者年齡、移植前惡性腫瘤病史均為肝移植受者術(shù)后新發(fā)惡性腫瘤的危險(xiǎn)因素。與環(huán)孢素相比，以他克莫司為基礎(chǔ)的免疫抑制治療明顯增加了受者術(shù)后新發(fā)惡性腫瘤的發(fā)病率。降低他克莫司用量或者使用雷帕霉素靶蛋白抑制劑代替他克莫司能否降低肝移植術(shù)后受者新發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，還有待于進(jìn)一步研究。