膀胱癌引起的斜視性眼肌陣攣-肌陣攣副腫瘤綜合征1例

黃敏

患者男，65歲。2019年6月26日因“頭暈伴行走不穩(wěn)3個(gè)月”入院。患者3個(gè)月前無明顯誘因下出現(xiàn)頭暈，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診時(shí)診斷為“良性位置性眩暈”，給予耳石手法復(fù)位治療后頭暈癥狀緩解。2個(gè)月前，患者頭暈再發(fā)，程度加重，伴惡心、嘔吐，再次于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院對(duì)癥處理后嘔吐癥狀好轉(zhuǎn)，頭暈未緩解，之后逐漸出現(xiàn)雙側(cè)眼球陣發(fā)性不自主抖動(dòng)及復(fù)視、畏光，伴四肢抖動(dòng)、行走不穩(wěn)、易摔跤、口齒不清，且呈進(jìn)行性加重，并出現(xiàn)小便困難，伴煩躁、易激惹、胡言亂語、夜眠差，不能坐起及站立，考慮“腦干腦炎”入住當(dāng)?shù)蒯t(yī)院。給予甲潑尼龍琥珀酸鈉（500 mg/支；批號(hào)：H20170197）500 mg靜脈滴注，1 次 /d；人免疫球蛋白（5.0g/支；批號(hào)：S10980010）25 g靜脈滴注，1次/d；5 d后改用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg 1次/d靜脈滴注維持治療，但上述癥狀緩解不明顯，遂轉(zhuǎn)入長(zhǎng)興縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科治療。入院體檢：強(qiáng)迫體位（雙手抓緊床欄，坐起困難），言語含糊，雙側(cè)瞳孔等圓等大，直徑約3.0mm，對(duì)光反射存在，眼球不自主、無規(guī)律抖動(dòng)，伸舌不能配合，四肢肌張力正常，肌力5級(jí)，雙下肢腱反射（-），雙上肢腱反射（+++），雙側(cè)深淺感覺存在，指鼻試驗(yàn)及跟-膝-脛試驗(yàn)（+），洼田飲水試驗(yàn)1級(jí)，其余檢查無明顯異常。既往史：2015年因膀胱癌行電切手術(shù)，術(shù)后定期復(fù)查，無明顯異常。有高血壓病、前列腺增生、乙型肝炎病史。輔助檢查：抗核抗體、抗鏈球菌溶血素O試驗(yàn)、類風(fēng)濕因子、免疫球蛋白+補(bǔ)體、梅毒+艾滋病篩查、水痘-帶狀皰疹病毒抗體、腫瘤標(biāo)志物、糖化血紅蛋白、甲狀腺激素全套等均未見明顯異常。腦脊液常規(guī)、生化、隱球菌抗原、結(jié)核桿菌DNA檢測(cè)均未見明顯異常。腦脊液及血清副腫瘤抗體陰性。腦電圖檢查示輕度異常（慢波活動(dòng)增多）。頭顱增強(qiáng)MRI檢查提示兩側(cè)額葉皮層下、腦室旁、半卵圓中心多發(fā)腔隙性腦梗死，考慮右側(cè)基底核軟化灶；盆腔增強(qiáng)MRI檢查示膀胱右后側(cè)壁局部稍毛糙、增厚，腫瘤復(fù)發(fā)需待排，盆腔右側(cè)數(shù)枚淋巴結(jié)腫大，前列腺增生；前列腺增強(qiáng)MRI示膀胱癌術(shù)后改變，右側(cè)髂血管旁淋巴結(jié)腫大，膀胱右側(cè)多發(fā)小結(jié)節(jié)伴強(qiáng)化（考慮轉(zhuǎn)移性病灶）。全身正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像診斷：膀胱癌局部術(shù)后、右側(cè)輸尿管導(dǎo)尿管置入術(shù)后改變；右側(cè)髂外血管旁多發(fā)腫大淋巴結(jié)糖代謝明顯增高（考慮多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）；雙側(cè)肺門區(qū)及縱隔右下段氣管旁區(qū)淋巴結(jié)糖代謝增高（考慮淋巴結(jié)炎），肺氣腫、多發(fā)肺氣囊；雙肺散在纖維增殖灶；部分腸管壁糖代謝增高（考慮炎性改變）；肝臟多發(fā)小囊腫；膽囊頸結(jié)石；老年性腦改變。再次予人免疫球蛋白25 g靜脈滴注1次/d治療。5 d后患者頭暈、煩躁、易激惹、胡言亂語、夜眠差等癥狀逐漸減輕。后轉(zhuǎn)至泌尿外科行膀胱切除及淋巴結(jié)清掃手術(shù)，術(shù)后眼肌陣攣、肌陣攣癥狀消失，可借助助行器行走。病理診斷：膀胱低分化癌，浸潤(rùn)肌層。診斷：成人副腫瘤斜視性眼肌陣攣-肌陣攣（paraneoplastic opsoclonus-myoclonus,POM），膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)。

討論1962年，英國學(xué)者Kinsbourne報(bào)道了以斜視性眼肌陣攣、肌陣攣為主要臨床表現(xiàn)的斜視性眼肌陣攣-肌陣攣（副腫瘤）綜合征（opsoclonus-myoclonus syndrome,OMS），多見于兒童，有2/3患者伴神經(jīng)母細(xì)胞瘤[1]。Prestigiacomo等[2]報(bào)道了1例抗Ri陽性的膀胱癌引起的POM。POM是臨床相對(duì)少見的神經(jīng)副腫瘤綜合征（paraneoplastic neurological syndrome,PNS）之一，多亞急性起病，常合并小腦性共濟(jì)失調(diào)、眩暈、精神障礙甚至脊髓損害[3]。病理學(xué)特征為小腦齒狀核神經(jīng)元退行性變，有時(shí)可出現(xiàn)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)及腦脊液細(xì)胞數(shù)增高[3]。發(fā)病機(jī)制可能主要與自身免疫機(jī)制有關(guān)，免疫研究發(fā)現(xiàn)腫瘤患者體內(nèi)存在主要針對(duì)突觸后膜上受體和細(xì)胞表面抗原的抗體。成年女性查到Ri抗體陽性高度提示患有乳腺癌或婦科腫瘤，若為男性則提示小細(xì)胞肺癌和膀胱癌的可能[3]。腦脊液檢查可見蛋白和白細(xì)胞輕度增高。頭顱MRI及腦電圖可有改變，但不具特異性[3]。

根據(jù)Graus等[4]推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)，該患者符合POM的診斷?；颊甙l(fā)病前4年有膀胱癌手術(shù)史，此次再次膀胱切除手術(shù)后病理提示膀胱低分化癌，且術(shù)后POM癥狀消失，提示POM的出現(xiàn)與膀胱癌有相關(guān)性。患者腦脊液及血清副腫瘤抗體陰性提示抗體檢測(cè)結(jié)果僅可作為確定性證據(jù)，而不是排除性證據(jù)[5]。Klaas等[6]報(bào)道了21例OMS，所有患者的血清、腦脊液自身抗體檢測(cè)均未發(fā)現(xiàn)陽性抗體，這就意味著OMS可能存在其他機(jī)制。

目前POM的治療主要是對(duì)原發(fā)腫瘤治療，包括手術(shù)切除、放療及化療，同時(shí)給予免疫抑制及皮質(zhì)類固醇激素等治療。該患者給予兩個(gè)療程的激素沖擊及丙種球蛋白針治療后癥狀緩解，行膀胱癌切除手術(shù)治療后癥狀明顯好轉(zhuǎn)。

PNS臨床癥狀多種多樣，主要采用排他性診斷來確診。該患者疾病發(fā)展初期，被診斷為良性陣發(fā)性位置性眩暈?；仡櫥颊叩难壅鹛攸c(diǎn)，位置不固定，沒有快慢相之分，持續(xù)性存在，符合中樞性眼震特點(diǎn)。分析誤診原因?yàn)楫?dāng)時(shí)患者自發(fā)眼震不明顯，也有可能為對(duì)眼震的認(rèn)識(shí)不夠。隨著疾病進(jìn)展，患者臨床表現(xiàn)逐漸符合中樞性病變，診斷為腦干腦炎。腦干腦炎目前病因尚未明確，主要有自身免疫受損或病毒感染，以激素治療有效。該患者給予激素沖擊及丙種球蛋白針治療，雖有改善，但由于病因不明確，之后明確病因后予手術(shù)治療，患者癥狀體征明顯改善。

綜上所述，該患者有明確的膀胱癌病史，手術(shù)后癥狀得以改善，支持PNS的診斷，但屬于PNS中的哪一類仍需要鑒別；臨床上一些患者無明確腫瘤病史，故診斷PNS對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)潛在的惡性腫瘤和迅速開啟治療非常重要。