辛伐他汀對(duì)慢性阻塞性肺疾病肺功能的影響及作用機(jī)制研究

蔣智敏，歷風(fēng)元，童旭芳，楊美珠，粱志文，柯昌祿

（1.南昌市第一醫(yī)院呼吸科，江西南昌330008；2.上饒市第三人民醫(yī)院腎內(nèi)科，江西上饒334000）

辛伐他汀對(duì)慢性阻塞性肺疾病肺功能的影響及作用機(jī)制研究

蔣智敏1，歷風(fēng)元1，童旭芳1，楊美珠2，粱志文2，柯昌祿2

（1.南昌市第一醫(yī)院呼吸科，江西南昌330008；2.上饒市第三人民醫(yī)院腎內(nèi)科，江西上饒334000）

目的觀察辛伐他汀對(duì)慢性阻塞性肺疾病(COPD)穩(wěn)定期患者肺功能及血清中炎癥因子IL-6、TNF-α、NO的影響。方法將40例確診為COPD穩(wěn)定期的患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組予常規(guī)治療，試驗(yàn)組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用辛伐他汀20 mg，每晚1次，療程均為6個(gè)月，于治療前后分別檢測(cè)兩組患者的肺功能、血清中IL-6、TNF-α、NO的水平。結(jié)果治療前兩組肺功能、血清中IL-6、TNF-α、NO的水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；實(shí)驗(yàn)組在治療6個(gè)月后肺功能高于對(duì)照組(P＜0.05)，血清中IL-6、TNF-α水平較對(duì)照組低(P＜0.05)，NO水平較對(duì)照組高(P＜0.05)。結(jié)論辛伐他汀能夠降低COPD患者IL-6、TNF-α水平，升高NO的水平，延緩肺功能的下降。

慢性阻塞性肺疾??；辛伐他??；肺功能

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，目前普遍認(rèn)為COPD是以氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管的慢性炎癥為特征，并與白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤懷素因子-α(TNF-α)等炎癥介質(zhì)有關(guān)。國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物具有抗炎和降低氧化應(yīng)激等作用[1]，并能延緩肺功能的下降[2]。因此我們采用辛伐他汀治療慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者，觀察其對(duì)慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者肺功能及血清中炎癥因子IL-6、TNF-α、NO的影響并探討其作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2012年1月至2012年6月在南昌市第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科就診的COPD穩(wěn)定期患者40例，其中男性26例，女性14例，年齡52～78歲，平均64歲。診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組的慢性阻塞性肺疾病診治指南擬定的標(biāo)準(zhǔn)[3]，且均處于穩(wěn)定期。受試前6個(gè)月內(nèi)未接受吸入或口服糖皮質(zhì)激素治療；無(wú)過(guò)敏性鼻炎或哮喘病史；實(shí)驗(yàn)前1個(gè)月內(nèi)無(wú)呼吸道感染病史；未合并嚴(yán)重疾病，如：惡性腫瘤、慢性心力衰竭、免疫性疾病、急慢性腎病、高血壓、肝臟病、代謝性疾病或其他危及生命的疾病；未合并哮喘、肺結(jié)核、支擴(kuò)等其他肺部疾??；1個(gè)月內(nèi)無(wú)急性加重史。兩組年齡、性別、病程、病因等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)將COPD穩(wěn)定期患者分為兩組：實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組各20例，對(duì)照組予常規(guī)治療，實(shí)驗(yàn)組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上予辛伐他汀20 mg，每晚頓服，兩組療程均為6個(gè)月，于治療前、后測(cè)肺功能及血清中IL-6、TNF-α、NO的水平。

1.2.1 肺功能評(píng)定采用肺功能儀測(cè)定COPD穩(wěn)定期患者的第一秒用力呼氣容積(FEV1)及第一秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值%(FEV1%)。

1.2.2 血清IL-6、TNF-α、NO測(cè)定治療后采集清晨空腹靜脈血，用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)血清中炎癥因子TNF-α、IL-6水平，硝酸酶還原法測(cè)血清中氧化指標(biāo)NO水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，治療前后比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般情況比較對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組在年齡、性別、吸煙狀況、病程比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，受試對(duì)象均完成本次研究，未發(fā)生不良反應(yīng)。

2.2 兩組治療前后肺功能比較兩組治療前后肺功能比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后實(shí)驗(yàn)組患者組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，常規(guī)組組內(nèi)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，兩組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后肺功能的變化比較

2.3 兩組患者治療前后IL-6、TNF-α、NO的變化比較兩組患者治療前IL-6、TNF-α、NO水平測(cè)定比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，治療后實(shí)驗(yàn)組血清IL-6、TNF-α、NO組內(nèi)比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，與常規(guī)組比較血清IL-6、TNF-α顯著下降，NO升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后血清IL-6、TNF-α、NO的變化比較

表2 兩組患者治療前后血清IL-6、TNF-α、NO的變化比較

注:a實(shí)驗(yàn)組與治療前比較，t值分別為2.235、2.321、2.435，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；b實(shí)驗(yàn)組與常規(guī)組比較，t值分別為2.126、2.262、2.296，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

組別實(shí)驗(yàn)組例數(shù)20常規(guī)組20時(shí)間治療前治療后治療前治療后IL-6(ng/L) 5.2±1.2 4.3±1.6ab5.3±1.5 4.9±1.8 TNF-α(ng/L) 64.90±13.71 48.14±11.32ab62.75±12.30 58.48±13.45 NO(μmol/L) 77.72±18.28 112.78±22.30ab75.86±14.84 89.64±15.42

3 討論

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種常見(jiàn)病、多發(fā)病，其患病率和死亡率高，病情呈進(jìn)行性發(fā)展，嚴(yán)重影響患者的勞動(dòng)能力和生活質(zhì)量。其特征是具有氣流受限，其氣流受限不完全可逆，呈進(jìn)行性發(fā)展，與肺臟對(duì)有害氣體或顆粒的異常炎癥有關(guān)。其中，炎性細(xì)胞釋放的多種細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)在COPD的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[4]；特別是IL-6、TNF-α等，可促進(jìn)中性粒細(xì)胞的遷移，使之穿越細(xì)胞內(nèi)皮和基底膜在炎癥局部聚集，激活的中性粒細(xì)胞通過(guò)釋放蛋白酶、氧代謝產(chǎn)物等造成局部組織損傷，從而使支氣管或肺實(shí)質(zhì)發(fā)生病理改變，促成或加重COPD的發(fā)生、發(fā)展。

氧化/抗氧化系統(tǒng)失衡機(jī)制被認(rèn)為是COPD的發(fā)病機(jī)制之一，尤其在COPD急性加重期患者體內(nèi)大量炎癥細(xì)胞如中性粒細(xì)胞、巨噬粒細(xì)胞等在支氣管黏液中聚集、活化時(shí)可產(chǎn)生大量氧自由基，一旦自由基產(chǎn)生過(guò)多超出抗氧化的清除能力就會(huì)導(dǎo)致肺泡損傷及氣道上皮細(xì)胞的損傷，而氧自由基產(chǎn)生的肺損傷總伴隨炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，互為因果，呈惡性循環(huán)，使損傷不斷加劇。而他汀類(lèi)藥物作為3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑，是最經(jīng)典和有效的降脂藥物。近期研究表明，他汀類(lèi)藥物還具有抗炎活性，能夠抑制多種炎癥因子的表達(dá)和降低許多血清炎癥標(biāo)志物，對(duì)炎癥反應(yīng)各階段均有抑制作用，并能夠提高eNOS活性，促進(jìn)NO的生成，具有抗氧化作用[5]。大量國(guó)外研究[6-9]表明，他汀類(lèi)藥物還能降低COPD患者的病死率，緩解肺功能的下降[10]。而炎癥細(xì)胞及細(xì)胞因子對(duì)COPD的發(fā)病機(jī)制及其早期診斷、早期預(yù)防及預(yù)后判斷有著十分重要的作用[11]。

本研究提示，在綜合治療基礎(chǔ)上加用辛伐他汀能降低血清炎癥細(xì)胞因子IL-6、TNF-α的表達(dá)、升高NO的水平，改善肺功能，與報(bào)道相符[12]。其改善肺功能的機(jī)制可能為：辛伐他汀能降低血清炎癥細(xì)胞因子IL-6、TNF-α的表達(dá)，即具有抗炎作用，同時(shí)能升高NO的水平，即具有抗氧化作用，從而導(dǎo)致肺功能的改善。

COPD的發(fā)生、發(fā)展及氣流受限是一個(gè)長(zhǎng)期、反復(fù)發(fā)作、進(jìn)行性加重的過(guò)程，因此其治療亦須一較長(zhǎng)的時(shí)間，鑒于本研究的樣本量小，治療時(shí)間不夠長(zhǎng)，故仍需進(jìn)一步的、大規(guī)模的臨床研究來(lái)證實(shí)；同時(shí)我們期望能夠應(yīng)用他汀類(lèi)藥物的抗炎、抗氧化作用為COPD的治療提供一個(gè)新的研究方向。

[1]王苗.他汀類(lèi)對(duì)缺血再灌注心肌保護(hù)作用的研究進(jìn)展[J].海南醫(yī)學(xué),2012,23(6):119-122.

[2]趙紅.他汀類(lèi)藥物在慢性阻塞性肺疾病治療中的抗炎作用[J].長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2008,22(5):398-400.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007修訂版)[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2007,30 (1):8-17

[4]楊晶,邵杰敏,張愛(ài)麗,等.炎癥因子與慢性阻塞性肺疾病[J].臨床薈萃,2007,22(12):911-912.

[5]金雪梅,李曉佳.辛伐他汀治療慢性阻塞性肺疾病患者療效觀察[J].臨床肺科雜志,2011,16(7):1012-1014.

[6]Sncini GB,Etminan M.Zhang B,et a1.Reduction of morbidity and mortality by statins.Angiotensln-convening enzyme inhibitors.and angiotensin receptor blockers in patients with chronic obstructivedisease[J].JAm Coll Cardiol,2006,47(12):2554-2560.

[7]Rost FJ,Petersen H,Tollestrnp K,et a1.Influenza and COPD mor-tality protection as pleiotrnpic dose-dependent effects of statios[J]. chest,2007,131(4):1006-1012.

[8]Eyseth V,Brekke P,Smith P,et a1.Statin use is associatewith reduced mortality in COPD[J].Eur Respir J,2007,29(2):279-283.

[9]MaeNee W.Update in chronic obstructive pulmonary disease 2007 [J].Am J Respir Crit Care Med,2008,177(8):820-829.

[10]周健,凌美蓉,鄧星奇.他汀類(lèi)藥物在慢性阻塞性肺疾病治療中的研究進(jìn)展[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2010,30(12): 1569-1571.

[11]王勝,徐鳳珍,陳余清.炎癥細(xì)胞、細(xì)胞因子在慢性阻塞性肺疾病中的作用[J].醫(yī)學(xué)綜述,2004,10(1):38-40.

[12]李虹偉,彭暉.他汀類(lèi)藥物非調(diào)脂作用的研究進(jìn)展[J].臨床藥物治療雜志,2008,6(2):47-51.

Effect of simvastatin on pulmonary function in patients with chronic obstructive pulmonary disease in stationary phase and study on mechanism.

JIANG Zhi-min1,LI Feng-yuan1,TONG Xu-fang1,YANG Mei-zhu2, LIANG Zhi-wen2,KE Chang-lu2.1.Department of Respiratory Madicine,the First Hospital of Nanchang,Nanchang 330008,Jiangxi,CHINA;2.Department of Nephrology,the Third People's Hospital of Shangrao City,Shangrao 334000, Jiangxi,CHINA

ObjectiveTo observe the effect of simvastatin on pulmonary function and levels of IL-6, TNF-α,NO in patients with chronic obstructive pulmonary disease(COPD)in stationary phase.MethodsForty patients with COPD in stationary phase were randomly divided into simvastatin group and control group.Patients in the control group(n=20)were treated with conventional therapy,and those in the simvastatin group were given oral simvastatin 20 mg on the basis of routine treatment,once per night.The course of treatment was 6 months.Pulmonary function and levels of IL-6,TNF-α,NO were measured before and after treatment.ResultsThe difference in the pulmonary function,levels of IL-6,TNF-α,NO between the two group before treatment were not statistically significant(P＜0.05).After 6 months of treatment,the pulmonary function of the simvastatin group were significantly higher than that in the control group(P＜0.05).Serum levels of IL-6,TNF-α in the simvastatin group were significantly lower than those in the control group(P＜0.05),while the level of NO were significantly higher(P＜0.05).ConclusionSimvastatin can reduce levels of IL-6,TNF-α in patients with COPD,elevate levels of NO,and slow the decline of lung function.

Chronic obstructive pulmonary disease;Simvastatin;Pulmonary function

10.3969/j.issn.1003-6350.2013.09.0540

R563

A

1003—6350（2013）09—1277—03

2012-12-10)

歷風(fēng)元。E-mail：lifengyuan@126.com