乙肝肝硬化的突變演化研究

孔 平，嚴(yán)廣樂(lè)

1.上海醫(yī)療器械高等專(zhuān)科學(xué)校 基礎(chǔ)部，上海 200093

2.上海理工大學(xué) 管理學(xué)院，上海 200093

乙肝肝硬化的突變演化研究

孔 平1，嚴(yán)廣樂(lè)2

1.上海醫(yī)療器械高等專(zhuān)科學(xué)校 基礎(chǔ)部，上海 200093

2.上海理工大學(xué) 管理學(xué)院，上海 200093

1 引言

乙肝肝硬化是一種常見(jiàn)的由乙肝引起的肝臟慢性、進(jìn)行性、彌漫性病變，在我國(guó)是一種較為常見(jiàn)的具有極大危害性的慢性疾病，長(zhǎng)期以來(lái)我國(guó)一直把慢性肝病的防治列為國(guó)家科技攻關(guān)計(jì)劃[1]。

大量臨床研究發(fā)現(xiàn)，肝炎后肝硬化的發(fā)展和變化具有明顯的復(fù)雜系統(tǒng)突變的演化特征，其診療是一個(gè)典型的復(fù)雜系統(tǒng)問(wèn)題，主要表現(xiàn)為以下特征：（1）乙肝肝硬化不是一因一果簡(jiǎn)單的病理問(wèn)題，而是一個(gè)復(fù)雜的因果網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。（2）肝炎后肝硬化是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化的發(fā)病過(guò)程，具有階段性地從量變到質(zhì)變的演化特征。（3）從縱向來(lái)看，乙型肝炎及其肝炎后肝硬化從分子、細(xì)胞、組織、器官以及整體等又會(huì)呈現(xiàn)出一定的層次性，低層次的特性之和一般并不等同于高層次的特性，通常還會(huì)涌現(xiàn)出一些新的特性出來(lái)[2]。

事實(shí)上在國(guó)外，已有突變理論被應(yīng)用于生物和醫(yī)學(xué)中的案例研究。1979年美國(guó)一位醫(yī)生E.J.Seif在研究甲狀腺治療時(shí)，利用突變理論分析甲狀腺激素亢進(jìn)的突變現(xiàn)象[3]；1984年，英國(guó)的G Uddenberg采用突變理論對(duì)兒童多動(dòng)癥（Minimal Brain Dysfunction，MBD）進(jìn)行了描述和預(yù)測(cè)，并提出了治療建議[4]；1990年，美國(guó)的Michael A.B.Deakin提出了采用突變理論描述厭食癥的特征，并提出催眠法治療方案[5]。1976年，Dent等用突變模型解決了“捕食者-被捕食者”種群的生態(tài)學(xué)問(wèn)題[6]。2001年，Stephen J.和Guastello在非線(xiàn)性動(dòng)力心理學(xué)的論著中，用突變理論的一些模型對(duì)心理學(xué)上一些問(wèn)題進(jìn)行了研究[7]。同年，D.G.Byrne等，利用尖點(diǎn)突變模型對(duì)吸煙和相應(yīng)的禁煙問(wèn)題進(jìn)行了研究[8]。而國(guó)內(nèi)目前還沒(méi)有相關(guān)的研究報(bào)道。

在前期的研究中提出了基于CT影像識(shí)別的肝炎后肝硬化演化研究方法[9]，以及基于多重分形的肝臟CT影像邊緣粗糙度的表征方法[10]。在此基礎(chǔ)上本文以乙肝肝硬化的免疫反應(yīng)突變模型為基礎(chǔ)[11]，根據(jù)乙肝肝硬化的演變過(guò)程中病毒與免疫系統(tǒng)的特點(diǎn)和規(guī)律，建立了一種基于突變理論的乙型肝炎肝硬化演變模型，并通過(guò)臨床數(shù)據(jù)對(duì)模型進(jìn)行了擬合和驗(yàn)證。

2 乙肝肝硬化的免疫學(xué)機(jī)理

大量臨床觀察表明，慢性乙肝的肝細(xì)胞在溶解、破壞的過(guò)程中，可以產(chǎn)生各種不同的免疫調(diào)節(jié)因子，一方面它們可以使肝臟的免疫反應(yīng)減輕和局限化，使得肝臟不至于被進(jìn)一步地?fù)p傷；但另一方面代謝異常的免疫調(diào)節(jié)因子，又能夠使得抑制毒T細(xì)胞的活力降低，從而使細(xì)胞毒T細(xì)胞和ADCC作用增加，并促成自身免疫反應(yīng)，造成肝內(nèi)外病變，使疾病遷延不愈。所以，人體感染病毒后，病毒是否會(huì)在體內(nèi)持續(xù)復(fù)制、肝損害是否發(fā)生及它的類(lèi)型，并不是單純由病毒本身所決定的，而是由病毒、宿主及其互相作用的復(fù)雜系統(tǒng)所決定[11]。

3 乙肝肝硬化的突變模型

3.1 突變理論

突變理論是Thom以奇點(diǎn)理論，穩(wěn)定性理論等數(shù)學(xué)理論為基礎(chǔ)的用于研究不連續(xù)變化現(xiàn)象的理論[6]。突變理論不只是考慮單一參數(shù)的變化，而是考慮多個(gè)參數(shù)變化時(shí)平衡點(diǎn)附近分叉情況的全面圖像，特別是其中出現(xiàn)的突然變化?；谝腋胃斡不拿庖邔W(xué)機(jī)理，認(rèn)為可以用復(fù)雜系統(tǒng)尖點(diǎn)型突變理論進(jìn)行描述：乙肝肝硬化是一個(gè)由量變到質(zhì)變的突變過(guò)程，而其演變過(guò)程大致可分為兩個(gè)階段：量變階段（即慢性乙肝階段）和質(zhì)變階段（即肝纖維化，或肝硬化初期階段）。其模型如圖1所示，對(duì)于慢性乙肝階段的特征是：如果免疫系統(tǒng)良好的話(huà)，抗原與抗體在人體內(nèi)維持平衡，病情始終保持為慢性乙肝，不轉(zhuǎn)化為肝硬化，如圖1中的循環(huán)a。對(duì)于乙肝肝硬化階段的特征表現(xiàn)為：人體免疫系統(tǒng)失衡，人體對(duì)侵入的病毒發(fā)生免疫反應(yīng)，出現(xiàn)肝臟病變。這一階段又可分為乙肝肝硬化的初期（肝纖維化階段）和后期（肝硬變階段），在肝纖維化階段（圖1中的循環(huán)b），現(xiàn)代研究已經(jīng)證明如果治療措施恰當(dāng)，完全可以通過(guò)及時(shí)治療可恢復(fù)慢性乙肝階段，但由于病毒無(wú)法徹底清除，因此這一階段的病情表現(xiàn)為乙肝肝纖維化和慢性乙肝間的反復(fù)。在后期（圖1中的循環(huán)c），由于在演變過(guò)程中存在病情持續(xù)或反復(fù)活動(dòng)，導(dǎo)致疤痕組織就不斷增多，日積月累，破壞了肝臟的正常結(jié)構(gòu)，改變了肝臟的形態(tài)，并使肝臟質(zhì)地變硬。因此，用突變理論來(lái)研究乙肝肝硬化的演化過(guò)程是非常適合的。

圖1 乙肝肝硬化的突變模型

3.2 模型的狀態(tài)變量和控制變量

乙肝肝硬化突變演化模型有1個(gè)狀態(tài)變量和2個(gè)控制變量。

肝臟的CT影像是判斷乙肝肝硬化演變程度的重要手段之一，其CT影像特點(diǎn)是：右肝體積縮小，左肝外葉增大，肝外緣呈波浪狀及小結(jié)節(jié)狀突出。脾大，胃冠狀靜脈曲張，腹水形成。肝體積縮小，肝裂增寬。肝內(nèi)布滿(mǎn)0.6～1.0 cm大小的再生結(jié)節(jié)，邊緣呈小結(jié)節(jié)狀凹凸不整[12]。因此，肝臟邊緣的粗糙度可以表示乙肝肝硬化的發(fā)展程度，并作為圖1所示的尖點(diǎn)型突變模型的狀態(tài)變量x，粗糙度的計(jì)算方法可參考之前的研究結(jié)果“基于多重分形的肝臟邊緣粗糙度分析”[10]。

由乙肝肝硬化的免疫學(xué)模型，乙肝肝硬化的發(fā)展由抗體（免疫細(xì)胞）和抗原（乙肝病毒）濃度控制，因此，可以選擇抗原和抗體作為圖1所示的尖點(diǎn)型突變模型的控制變量，其中抗原作為主控變量p，抗體作為次控變量q。

3.3 基于突變理論的乙肝肝硬化模型

以肝臟表面粗糙度為狀態(tài)變量的乙肝肝硬化尖點(diǎn)型突變模型如下：

其中粗糙度D作為系統(tǒng)狀態(tài)變量d，α為系統(tǒng)待定參數(shù)。抗原濃度p和抗體濃度q，分別作為系統(tǒng)主控變量和次控變量，β和γ為系統(tǒng)待定參數(shù)。

根據(jù)馬克斯韋爾（Maxwell）約定對(duì)模型進(jìn)行坐標(biāo)變換。將標(biāo)準(zhǔn)方程O(píng)(x，a，b)的坐標(biāo)旋轉(zhuǎn)，并平移到新的坐標(biāo)系W(d，p，q)，如圖2所示，其變換滿(mǎn)足下面的方程組：

式中，x0，y0，z0為原點(diǎn)O(x，a，b)至W(d，p，q)點(diǎn)的三維平移量，mij(i=1，2，3;j=1，2，3)為原坐標(biāo)對(duì)新坐標(biāo)的方向余弦，坐標(biāo)變換的附加條件為：

其中δij為Kronecker符號(hào)，當(dāng)i=j時(shí)，δij=1，否則δij=0。令d軸為曲面內(nèi)某一直線(xiàn)，x軸與d軸平行，則p、q軸平行于平面aob，經(jīng)計(jì)算得轉(zhuǎn)軸系數(shù)矩陣為：

圖2 尖點(diǎn)突變模型平衡曲面與分叉集曲線(xiàn)

其中θ為旋轉(zhuǎn)角度，同時(shí)考慮旋轉(zhuǎn)與平移時(shí)的坐標(biāo)變換公式為：

4 臨床實(shí)證

4.1 研究對(duì)象

根據(jù)實(shí)際數(shù)據(jù)，跟蹤了自2006年1月至2006年6月期間診斷為輕度慢性乙型肝炎患者56例，其中男31例，女25例，年齡34～79歲，平均年齡55.9歲，并收集上述對(duì)象自2006年7月至2010年7月的肝功能化驗(yàn)數(shù)據(jù)和CT平掃影像。根據(jù)2000年9月西安全國(guó)肝病學(xué)術(shù)會(huì)議由中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲(chóng)病學(xué)會(huì)、肝病學(xué)分會(huì)聯(lián)合修訂的肝炎后肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]截至2010年7月，上述患者確診為慢性乙肝21例（其中輕度9例，中度12例），肝纖維化26例，肝硬化初期患者9例。

4.2 臨床數(shù)據(jù)

（1）肝臟邊緣粗糙度

根據(jù)2009年12月的診斷結(jié)果，將上述病人2006年7月至2010年7月的數(shù)據(jù)分為慢性乙肝、肝纖維化和肝硬化三組，每組病例的肝臟邊緣粗糙度均值和方差如表1。

表1 肝臟邊緣粗糙度計(jì)算值

（2）抗原和抗體濃度

每組病例的肝功能化驗(yàn)數(shù)據(jù)中乙肝病毒抗原（HbsAg，濃度單位：105cop/ml）和抗體（抗-HBs，濃度單位：mlu/ml）濃度均值和變化曲線(xiàn)如表2。

表2 抗原和抗體濃度均值

4.3 數(shù)據(jù)擬合

根據(jù)式（6）的乙肝肝硬化演化突變模型，其中 x0、a0、 b0、θ、α、β、γ為待定參數(shù)，由于這里不需要旋轉(zhuǎn)坐標(biāo)軸，令旋轉(zhuǎn)角度θ=0，式（6）變成：

根據(jù)2006至2010年的臨床數(shù)據(jù)，通過(guò)matlab采用最小二乘法對(duì)模型進(jìn)行了擬合，結(jié)果如圖3所示。

圖3 擬合效果圖

根據(jù)擬合結(jié)果得到式（7）中的參數(shù)，從而得到乙肝肝硬化的演化突變模型為：

4.4 模型驗(yàn)證

通過(guò)突變模型的分叉集曲線(xiàn)對(duì)2006-2009年的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證，式（8）的分叉集曲線(xiàn)和抗原、抗體數(shù)據(jù)散點(diǎn)圖如圖4所示。

圖4 抗原、抗體濃度數(shù)據(jù)散點(diǎn)圖和分叉集曲線(xiàn)

從圖4的2006至2009年的抗原抗體濃度散點(diǎn)圖和分叉集曲線(xiàn)擬合圖可以看到：慢性乙肝病人的數(shù)據(jù)點(diǎn)基本都位于分叉集曲線(xiàn)左邊區(qū)域，肝纖維化病人的數(shù)據(jù)點(diǎn)基本都位于分叉集曲線(xiàn)內(nèi)，肝硬化病人的數(shù)據(jù)點(diǎn)基本都位于分叉集曲線(xiàn)右上方區(qū)域。這一結(jié)果驗(yàn)證了本論文提出模型的有效性。但是圖中也有少數(shù)數(shù)據(jù)點(diǎn)沒(méi)有位于模型計(jì)算的區(qū)域邊緣上或有部分偏離，這可能是由于本項(xiàng)目收集的數(shù)據(jù)量還不夠，導(dǎo)致模型的參數(shù)估計(jì)存在偏差。

5 結(jié)束語(yǔ)

本文從復(fù)雜系統(tǒng)科學(xué)視角出發(fā)研究了肝炎肝硬化的演化發(fā)展，提出了肝炎肝硬化演化的突變理論，利用肝臟CT影像邊緣粗糙度作為模型狀態(tài)變量，利用乙肝肝硬化免疫模型中的抗原和抗體作為模型控制變量，根據(jù)臨床數(shù)據(jù)對(duì)模型參數(shù)進(jìn)行了擬合，最后通過(guò)歷史臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證了模型的有效性。

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KONG Ping1,YAN Guangle2

1.Foundation Department,Shanghai Medical Instrumentation College,Shanghai 200093,China
2.School of Management,University of Shanghai for Science and Technology,Shanghai 200093,China

In order to study the evolution of liver cirrhosis,which helps to develop a targeted treatment program,an evolution model of liver cirrhosis based on catastrophe theory is proposed.The role of the mechanism between antigen,antibody,and B cells of the immune model of hepatitis B virus,and its mutation characteristics are studied.The roughness Liver edge as the model state variables,antigen and antibody as the control variable model,the cusp-type catastrophe model is established.The model parameters are fitted according to the clinical data.The validity of the model is verified by the history of clinical data.

complex systems;catastrophe theory;hepatitis B;cirrhosis of liver

為了研究乙型肝炎肝硬化的演化規(guī)律，從而制定出有針對(duì)性的治療方案，提出了一種基于突變理論的乙型肝炎肝硬化演化模型。研究了乙肝病毒免疫模型中抗原、抗體、和B細(xì)胞作用機(jī)理，以及免疫模型中的突變特性。利用肝臟邊緣粗糙度作為模型狀態(tài)變量，抗原和抗體作為模型控制變量，建立了尖點(diǎn)型突變模型，并根據(jù)臨床數(shù)據(jù)對(duì)模型參數(shù)進(jìn)行了擬合。通過(guò)歷史臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證了模型的有效性。

復(fù)雜系統(tǒng)；突變理論；乙型肝炎；肝硬化

A

F224

10.3778/j.issn.1002-8331.1204-0246

KONG Ping,YAN Guangle.Study on catastrophe evolution of liver cirrhosis.Computer Engineering and Applications, 2013,49（23）：235-238.

國(guó)家“十一五”科技支撐項(xiàng)目（No.2006BAI08B02-6）。

基金項(xiàng)目：孔平（1979—），女，博士，講師，研究領(lǐng)域?yàn)閼?yīng)用數(shù)學(xué)、復(fù)雜系統(tǒng)理論與應(yīng)用、信號(hào)與信息處理；嚴(yán)廣樂(lè)（1957—），男，博士，教授，研究方向?yàn)閺?fù)雜系統(tǒng)理論與應(yīng)用。E-mail：kongp@smic.edu.cn

2012-04-16

2012-07-17

1002-8331（2013）23-0235-04

CNKI出版日期：2012-08-08 http://www.cnki.net/kcms/detail/11.2127.TP.20120808.0938.011.html