甲砜霉素在松浦鏡鯉體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究

楊洪波,王荻,盧彤巖

(1.中國(guó)水產(chǎn)科學(xué)研究院黑龍江水產(chǎn)研究所,黑龍江哈爾濱150070;2.上海海洋大學(xué)水產(chǎn)與生命學(xué)院,上海201306)

甲砜霉素在松浦鏡鯉體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究

楊洪波1、2,王荻1,盧彤巖1

(1.中國(guó)水產(chǎn)科學(xué)研究院黑龍江水產(chǎn)研究所,黑龍江哈爾濱150070;2.上海海洋大學(xué)水產(chǎn)與生命學(xué)院,上海201306)

采用液相色譜與質(zhì)譜連用技術(shù) (LC-MS),研究了以30 mg/kg(體質(zhì)量)的藥量在單次口灌給藥條件下,甲砜霉素在松浦鏡鯉Cynipus carpio L.體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)。試驗(yàn)水溫為 (20±0.2)℃,試驗(yàn)鯉(1+齡) 體質(zhì)量為 (84.84±17.45)g。在給藥后 0.25、0.50、0.75、1.00、1.50、2.00、4.00、6.00、8.00、12.00、24.00、36.00、48.00、72.00 h采集鯉的肌肉、血漿、肝胰臟和腎臟,測(cè)定各組織中甲砜霉素的濃度,用藥動(dòng)學(xué)3P97軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析和處理。結(jié)果表明,甲砜霉素在鯉體內(nèi)吸收分布迅速,符合一級(jí)吸收二室開(kāi)放模型,但消除緩慢。甲砜霉素在鯉血漿、肝胰臟、腎臟和肌肉中的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下:消除半衰期 (T1/2β) 分別為 77.292、24.625、79.966、25.600 h;分布半衰期 (T1/2α) 分別為7.317、0.454、7.409、1.376 h;藥時(shí)曲線下總面積(AUC)分別為 782.641 μg/(mL·h)、544.756 μg/(g·h)、3 616.060 μg/(g·h)和158.634 μg/(g·h)。鑒于甲砜霉素在鯉血漿和腎臟中的消除半衰期長(zhǎng),消除緩慢,建議使用該類藥物時(shí)應(yīng)相對(duì)延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間。

鯉;甲砜霉素;藥物代謝動(dòng)力學(xué)

甲砜霉素 (Thiamphenicol,簡(jiǎn)稱TAP)目前主要以人工方法合成,是一種有效的廣譜抗菌藥。其結(jié)構(gòu)與氯霉素非常相似,將氯霉素分子中的對(duì)位硝基用甲磺?；〈纯芍瞥蒚AP,TAP的抗菌和應(yīng)用范圍與氯霉素基本相同,但毒性有所降低[1]。氯霉素在水產(chǎn)品中的殘留對(duì)生物體的健康構(gòu)成了巨大的威脅[2],且水產(chǎn)動(dòng)物體內(nèi)殘留的該類藥物隨食物鏈能進(jìn)入人體,誘導(dǎo)人類致病菌對(duì)該藥產(chǎn)生耐藥性,不利于該藥對(duì)人類疾病的治療。在水產(chǎn)養(yǎng)殖中,氯霉素類藥物還會(huì)以原型或代謝物形式經(jīng)糞便等排泄物污染生態(tài)環(huán)境,威脅公共衛(wèi)生安全[3]。因此,TAP作為氯霉素的替代藥物,在水產(chǎn)疾病防控及治療方面已得到廣泛應(yīng)用[4]。但目前關(guān)于TAP在水產(chǎn)動(dòng)物體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究較少,國(guó)外僅見(jiàn)對(duì)鯛[5]和鱸[6]有關(guān)方面的研究報(bào)道,而國(guó)內(nèi)僅見(jiàn)對(duì)凡納濱對(duì)蝦[7]有關(guān)方面的研究報(bào)道。

松浦鏡鯉Cynipus carpio L.是中國(guó)水產(chǎn)科學(xué)院黑龍江水產(chǎn)研究所在德國(guó)鏡鯉選育系F4代基礎(chǔ)上培育的新品種,具有背部高而厚、體表基本無(wú)鱗、體型好、抗寒力強(qiáng)、生長(zhǎng)快、繁殖力高等特點(diǎn)[8]。

液相色譜與質(zhì)譜連用技術(shù) (LC-MS)是分析生物樣品中痕量物質(zhì)的重要方法之一,具有液相色譜和質(zhì)譜兩種技術(shù)的優(yōu)點(diǎn),具有高靈敏度和專一性,并且能大大縮短分析時(shí)間[9-12]。本研究中,作者采用LC-MS技術(shù),研究了在單次口灌給藥條件下,甲砜霉素在松浦鏡鯉體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)規(guī)律,旨在為甲砜霉素在水產(chǎn)養(yǎng)殖中的合理用藥提供科學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料

松浦鏡鯉 (1+齡)體質(zhì)量為 (84.84±17.45) g,由黑龍江省呼蘭冷水性魚(yú)類試驗(yàn)站提供。

TAP標(biāo)準(zhǔn)品 (批號(hào)01103)含量98.5%,德國(guó)DR.Ehrenstorfer產(chǎn)品;TAP原粉 (批號(hào) P-047-WS11062101)含量98.9%,購(gòu)自浙江海翔藥業(yè)股份有限公司;乙酸乙酯、正己烷和甲醇均為色譜純?cè)噭?Merck KGaA公司產(chǎn)品;其他試劑均為分析純。

液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀為ACQuity,美國(guó)Waters公司產(chǎn)品。

1.2 方法

1.2.1 試驗(yàn)條件及養(yǎng)殖管理 試驗(yàn)魚(yú)暫養(yǎng)7 d后,選擇規(guī)格相近、體質(zhì)健康的魚(yú)進(jìn)行試驗(yàn),給藥前停飼24 h,給藥后4 h投餌[13]。試驗(yàn)期間水溫保持在 (20±0.2)℃。試驗(yàn)在方形自動(dòng)循環(huán)水魚(yú)缸中進(jìn)行,試驗(yàn)期間持續(xù)給氧。

1.2.2 液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用及分析條件

1)色譜條件。Discovery C18色譜柱 [5 μm, 150 mm×2.1 mm(內(nèi)徑)],流動(dòng)相為甲醇+水[φ(甲醇)∶φ(水)=40∶60],流速為 0.30 mL/min,柱溫為40℃,進(jìn)樣量為20 μL[14]。

2)質(zhì)譜條件。電噴霧離子源,負(fù)離子掃描,多反應(yīng)監(jiān)測(cè) (MRM),電噴霧電壓為-1 750 V;霧化氣、氣簾氣、輔助加熱氣、碰撞氣均為高純度氮?dú)饧捌渌线m氣體,使用前應(yīng)調(diào)節(jié)各氣體流量以保證質(zhì)譜靈敏度達(dá)到檢測(cè)要求;輔助氣溫為500℃,定性離子對(duì)質(zhì)荷比 (m/z) 為 354.0/290.0和354.0/185.0,定量離子對(duì) m/z為 354.0/185.0,采集時(shí)間為200 ms,去簇電壓為-55 V,碰撞能量為-18 V和-27 V[14]。

1.2.3 給藥方式及樣品采集 試驗(yàn)用鯉84尾,隨機(jī)分成14組,每組6尾。以30 mg/kg(體質(zhì)量)的藥量給鯉單次口灌TAP,口灌時(shí)將軟管插入魚(yú)胃部,注意插入的深度,防止將胃部捅破[15]。分別于給藥后0.25、0.50、0.75、1.00、1.50、2.00、4.00、 6.00、 8.00、 12.00、 24.00、 36.00、48.00、72.00 h采集鯉的血液,先將注射器用0.3%的肝素鈉潤(rùn)洗,然后從試驗(yàn)魚(yú)尾靜 (動(dòng))脈采血,將血液以4 000 r/min離心10 min,分離血漿。采血后將魚(yú)處死,取腎臟、肝胰臟和肌肉樣品。采集的所有樣品全部放入超低溫冰箱 (-80℃)中冷凍保存。

1.2.4 樣品的處理 用移液管準(zhǔn)確量取200 μL待測(cè)血漿樣品,置于50 mL聚丙烯離心管中,加入10 mL堿化乙酸乙酯[φ(乙酸乙酯)∶φ(氨水)= 97∶3,下同],漩渦振蕩30 s,以4 000 r/min離心5 min,上清轉(zhuǎn)移至雞心瓶中。在原管中再加入10 mL堿化乙酸乙酯,用玻璃棒攪動(dòng)殘?jiān)?于漩渦振蕩器上渦旋提取30 s,以4 000 r/min離心5 min,上清合并至雞心瓶中,在45℃下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干。雞心瓶殘?jiān)? mL體積分?jǐn)?shù)為10%的甲醇溶液溶解,再加入2 mL正己烷旋渦混合30 s,以4 000 r/min離心5 min,移取1 mL下層溶液于15 mL聚丙烯離心管中,用體積分?jǐn)?shù)為10%的甲醇溶液稀釋至10倍體積,經(jīng)0.22 μm有機(jī)相濾膜過(guò)濾,供液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜測(cè)定。

分別稱取1 g(精確至0.01 g)待測(cè)的肝胰臟、腎臟和肌肉樣品,置于50 mL聚丙烯離心管中,加入10 mL堿化乙酸乙酯,勻質(zhì)提取30 s,其余處理同上。

1.2.5 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備 用流動(dòng)相將TAP標(biāo)準(zhǔn)品配制成0、2、5、10、20、50、100、200 ng/mL的標(biāo)準(zhǔn)液,經(jīng)0.22 μm有機(jī)相濾膜過(guò)濾,對(duì)進(jìn)樣瓶中的過(guò)濾液進(jìn)行LC-MS測(cè)定。以TAP濃度為橫坐標(biāo),峰面積為縱坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線,求得回歸方程和相關(guān)系數(shù)。

1.2.6 相對(duì)回收率和精密度 取鯉的空白血漿200 μL,肝胰臟、腎臟和肌肉各1 g,向樣品中分別加入濃度為5 μg/mL的TAP標(biāo)準(zhǔn)液,至終濃度達(dá)到10、20、50、100、200、500 ng/mL,混勻靜置,使藥物充分滲入組織中。按照試驗(yàn)樣品處理方法處理后,用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜測(cè)定鯉各空白組織中的藥物濃度。按照樣品處理方法處理后測(cè)定各組織中的藥物濃度,并按下式計(jì)算:

在1 d內(nèi)分別重復(fù)測(cè)定上述6個(gè)濃度梯度的同一樣品3次,在1周內(nèi)重復(fù)測(cè)定3次,計(jì)算樣品在不同濃度梯度下的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差,再計(jì)算出日內(nèi)和日間精密度。

1.3 數(shù)據(jù)處理

采用藥代動(dòng)力學(xué)3P97軟件對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理和模型擬合,計(jì)算藥物代謝動(dòng)力學(xué)方程和主要藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù),并確認(rèn)ATP在鯉體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型。

2 結(jié)果

2.1 色譜行為

TAP標(biāo)準(zhǔn)曲線回歸方程為 y=61.7879x+ 405.833(r=0.9988),呈線性關(guān)系。在優(yōu)化的色譜條件下,以m/z 354.0作為母離子,選取峰度最強(qiáng)的m/z 185.0和m/z 290.0作為TAP的監(jiān)測(cè)離子,測(cè)得TAP保留時(shí)間約為2.64 min,在保留時(shí)間內(nèi)沒(méi)有干擾峰出現(xiàn),并且色譜峰峰形較佳,均為基線分離峰。

2.2 相對(duì)回收率和精密度

本試驗(yàn)條件下,鯉血漿、腎臟、肝胰臟和肌肉的相 對(duì) 回 收 率 分 別 為 89.21% ～98.18%、84.53%～96.34%、96.54% ～97.86%和97.68%～99.19%。鯉各組 織的 回收 率為 84.53% ～99.19%,日內(nèi)精密度為1.188%±0.354%,日間精密度為3.522%±0.479%,可滿足試驗(yàn)要求。

2.3 TAP在鯉體內(nèi)的藥代動(dòng)學(xué)參數(shù)和藥時(shí)曲線

使用藥動(dòng)學(xué)3P97軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)擬合,結(jié)果顯示:TAP在鯉體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)模型符合一級(jí)吸收二室開(kāi)放模型,各組織的藥物代謝動(dòng)力學(xué)方程分別為

血漿C=43.436e-0.095(t-0.234)+ 3.068e-0.009(t-0.234)-46.504e-2.580(t-0.234);

肝胰臟C=84.318e-1.525(t-0.143)+ 15.039e-0.028(t-0.143)-109.357e-2.218(t-0.143);

腎臟C=111.957e-0.094(t-0.017)+ 23.821e-0.09(t-0.017)-135.778e-0.413(t-0.017);

肌肉C=26.479e-0.504(t-0.017)+ 3.582e-0.027(t-0.017)-30.061e-1.146(t-0.017)。主要藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)見(jiàn)表1。在 (20± 0.2)℃水溫下,以30 mg/kg(體質(zhì)量)的劑量單次給鯉口灌TAP后,藥物在鯉血漿、肝胰臟、腎臟和肌肉中的濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律見(jiàn)圖1。

表1 單次口灌TAP后藥物在鯉體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)Tab.1 The pharmacokinetic parameters of TAP in Songpu common carp

圖1 TAP在鯉血漿、腎臟、肝胰臟和肌肉中的藥物濃度Fig.1 Concentrations of TAP in plasma,hepatopancreas,kidney and muscle of Songpu common carp

3 討論

TAP在鯉體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果表明,在(20±0.2)℃的水溫條件下,以30 mg/kg(體質(zhì)量)的劑量單次給鯉口灌TAP,血藥濃度用一級(jí)吸收二室開(kāi)放模型描述最為合適。楊先樂(lè)等[16]以50 mg/kg劑量的氯霉素對(duì)1齡和2齡尼羅羅非魚(yú)Tilapia nilotica進(jìn)行單次口灌給藥;李愛(ài)華[17]在水溫 (20±2)℃下,以100 mg/kg劑量的氯霉素對(duì)草魚(yú)和復(fù)合四倍體異育銀鯽Carassiusauratus gibelio進(jìn)行單次腹腔注射;陳玲珍等[18]在水溫17℃下,分別以5.0、10.0、20.0 mg/kg劑量的氟苯尼考對(duì)中華絨螯蟹Eriocheir sinensis進(jìn)行單次肌肉注射給藥;林茂等[19]以30 mg/kg劑量的氟苯尼考對(duì)日本鰻鱺Anguilla japonica Temminck et Schlegel和歐洲鰻鱺Anguilla anguilla進(jìn)行混飼口灌給藥。由上述文獻(xiàn)可知,在不同劑量、溫度、給藥方式和發(fā)育階段等條件下,氯霉素類藥物在水產(chǎn)動(dòng)物體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)多數(shù)適合用二室模型來(lái)描述。

達(dá)峰時(shí)間 (Tpeak)和藥物的峰濃度 (Cmax)是衡量藥物在機(jī)體內(nèi)的吸收速度和程度的重要參數(shù),藥時(shí)曲線下總面積 (AUC)用于衡量藥物在機(jī)體內(nèi)的吸收及血漿和各組織器官對(duì)藥物的吸收程度。本研究結(jié)果表明,TAP進(jìn)入鯉體內(nèi)后迅速擴(kuò)散,鯉血漿中的 Tpeak為1.361 h,肝胰臟、腎臟和肌肉的Tpeak為0.757、5.743、1.423 h,TAP在鯉腎臟中的達(dá)峰時(shí)間最長(zhǎng)。AUC在鯉血漿、肝胰臟、腎臟和肌肉中分別為782.641 μg/(mL·h)、544.756 μg/(g·h)、3 616.060 μg/(g·h)和 158.634 μg/(g·h),這表明TAP在鯉腎臟中的吸收量明顯高于血漿、肝胰臟和肌肉,TAP在滲透性好、血管豐富的組織 (如腎臟)中吸收量較多[20]。由此推測(cè),血漿、肌肉、肝胰臟和腎臟中的TAP分布量可能與血流量有關(guān),兩者具有動(dòng)態(tài)同步性。

本試驗(yàn)中,血漿、肝胰臟、腎臟、肌肉中的T1/2Ka分別為0.269、0.312、1.679、0.605 h,表明TAP在鯉體內(nèi)吸收迅速,不同部位的吸收速率不同可能是由血液循環(huán)速度差異引起的[21]。給鯉單次口灌TAP后,T1/2β從大到小依次為腎臟 (79.966 h)、血漿 (77.292 h)、肌肉 (25.600 h)和肝胰臟 (24.625 h),表明TAP在血漿和腎臟中的消除半衰期較長(zhǎng),可能是因?yàn)門AP在血漿中吸收,經(jīng)腎臟排泄所致,而肝胰臟和肌肉中的消除半衰期相似,消除半衰期相對(duì)較短。本研究結(jié)果顯示,TAP在松浦鏡鯉體內(nèi)消除緩慢,平均滯留時(shí)間較長(zhǎng)。由以上藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)可知,TAP在鯉體內(nèi)分布快,吸收迅速,且吸收效果較好,但在腎臟和血漿中消除較緩慢。鯉各組織中K21均小于K12,比值均大于1,說(shuō)明從周邊室到中央室的分布速率小于從中央室到周邊室的分布速率。

綜上可以看出,TAP在松浦鏡鯉體內(nèi)吸收快且完全,達(dá)峰時(shí)間短,分布較廣泛,這與其他氯霉素類藥物的特征十分相似,但血漿和腎臟中的消除半衰期長(zhǎng),消除緩慢,因此,在使用該類藥物時(shí),應(yīng)相對(duì)延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間。但是,由于種屬[22-27]、性別[23,28]、 水溫[29-30]、 給藥方式[24,31]和給藥劑量[32-33]等復(fù)雜原因造成水產(chǎn)動(dòng)物之間藥動(dòng)學(xué)特征存在顯著差異,因此,確定合理的給藥方案時(shí)需慎重分析其差異。

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Pharmacokinetics of thiamphenicol in Songpu common carp Cyprinus carpio L.

YANG Hong-bo1,2,WANG Di1,LU Tong-yan1

(1.Heilongjiang River Fisheries Research Institute,Chinese Academy of Fishery Sciences,Harbin 150070,China;2.College of Fisheries and Life Science,Shanghai Ocean University,Shanghai 201306,China)

The pharmacokinetics of thiamphenicol(TAP)was studied in 1+year old Songpu common carp Cyprinus carpio L.administrated orally,with body weight of(84.84±17.45)g,by liquid chromatography-mass spectrography(LC-MS)at 30 mg/kg(body weight)at water temperature of(20±0.2)℃.The drug concentrations in plasma,hepatopancreas,kidney and muscle were monitored 0.25,0.50,0.75,1.00,1.50,2.00,4.00,6.00, 8.00,12.00,24.00,36.00,48.00,and 72.00 h after drug administration,and analyzed by 3P97 software.The thiamphenicol absorption was found as a two-compartment open model with 1 st order absorption in plasma,hepatopancreas,kidney and muscle,with T1/2αof 7.317 h in plasma,0.454 h in hepatopancreas,7.409 h in kidney and 1.376 h in muscle,and T1/2βof 77.292 h in plasma,24.625 h in hepatopancreas,79.966 h in kidney and 25.600 h in muscle.The AUC was found to be 782.641 μg/(mL·h)in plasma,544.756 μg/(g·h)in hepatopancreas,3 616.060 μg/(g·h)in kidney and 158.634 μg/(g·h)in muscle.The findings reveal that the drug is suggested to be administrated at a long interval every delivery time due to long period of TAP toxin and slow elimination in plasma and kidney.

Cyprinus carpio L.;thiamphenicol;pharmacokinetics

S948

A

2012-10-29

公益性行業(yè) (農(nóng)業(yè))科研專項(xiàng) (201203085);現(xiàn)代農(nóng)業(yè)產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系建設(shè)專項(xiàng)資金資助項(xiàng)目 (CARS-46)

楊洪波 (1987-),女,碩士研究生。E-mail:yanghongbohao@126.com

盧彤巖 (1967-),女,博士,研究員。E-mail:lutongyan@hotmail.com

2095-1388(2013)03-0298-05