基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的心絞痛血瘀證中藥組方研究

雷 蕾 楊 策 溫先榮 邢雁輝 劉 駿 王 忠（中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所，北京，00700；中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京，00700）

基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的心絞痛血瘀證中藥組方研究

雷 蕾1楊 策1溫先榮1邢雁輝1劉 駿2王 忠2
（1中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所，北京，100700；2中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京，100700）

作者基于中醫(yī)臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，從臨床治療心絞痛血瘀證的方劑出發(fā)，使用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)算法構(gòu)建了中藥網(wǎng)絡(luò)，計算了中藥的點中心度（degree）、中間中心度（betweenness centrality）和接近中心度（closeness centrality），以及使用凝聚子圖CONCOR迭代相關(guān)收斂法分析了中藥的聚類情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)丹參、川芎、黃芪、紅花、赤芍的點中心度、中間中心度和接近中心度都較高，為治療心絞痛血瘀證的核心藥物。聚類結(jié)果顯示，中藥可聚類為27個子群，其中4個子群（中藥組合）在中藥新藥處方篩選上有一定的應(yīng)用價值。為了分析處方內(nèi)部中藥可能的配伍關(guān)系，作者對子群進(jìn)行了二級凝聚子群分析，進(jìn)一步計算了二級子群的密度，并結(jié)合中醫(yī)理論給出了解釋。結(jié)論：復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)算法可以有效輔助治療心絞痛血瘀證中藥組方的研究。

復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)；心絞痛血瘀證；中心度；凝聚子圖；ucinet軟件

冠心病作為臨床常見的生活方式相關(guān)疾病，是主要的公共健康問題之一［1］，主要影響人群為老年人［2］。2011年，通過對近40年冠心病中醫(yī)證候特征的研究文獻(xiàn)分析，毛靜遠(yuǎn)等人發(fā)現(xiàn)冠心病為本虛標(biāo)實的疾病，其中標(biāo)實中以血瘀為首（22 101例次占28.10%）［3］。在冠心病的證候分布中，血瘀證是很重要的一個證候類型［4］。但是由于本證兼證復(fù)雜，病機(jī)轉(zhuǎn)化多端，臨證時辨證論治，用藥靈活多樣，因此有必要對心絞痛血瘀證的臨床方劑組方規(guī)律進(jìn)行研究，為臨床治療提供參考。如果將每味中藥看作一個節(jié)點，藥物組配關(guān)系看作邊，那么臨床方劑就可以形成一個復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)［5］，可以使用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)研究方法分析中藥網(wǎng)絡(luò)的特點和規(guī)律，從而揭示中藥的配伍規(guī)律［6］。事實上，復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)已經(jīng)用于方劑的配伍規(guī)律研究，張潤順等［7］使用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析了肝脾不調(diào)證的配伍特點，李明等［8］分析了漢唐止痛方劑的特點，高株燁等［9］分析了冠心病證候-治法-中藥的關(guān)系。我們在本文以治療冠心病心絞痛血瘀證的臨床文獻(xiàn)為基礎(chǔ)，使用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)來分析治療血瘀證的中藥組方規(guī)律，找到關(guān)鍵中藥和中藥組合，并得到了一些有意義的結(jié)果。

1 材料與方法

1.1 資料來源 本試驗使用的數(shù)據(jù)來自中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所研制開發(fā)的《中醫(yī)臨床診療文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫》，數(shù)據(jù)庫由人工摘錄的方式從中醫(yī)臨床治療文獻(xiàn)中收集與疾病證候、方劑、中藥相關(guān)信息［10］。

本試驗根據(jù)關(guān)鍵詞“心絞痛”和“血瘀證”在《中醫(yī)臨床診療文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫》中篩選1988年以來的中醫(yī)藥臨床文獻(xiàn)655篇，收集信息包括證候名稱、臨床使用方劑名稱和方劑組成。

1.2 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)算法介紹［11］如果將復(fù)雜系統(tǒng)內(nèi)部的各個部件抽象為節(jié)點，部件之間的關(guān)系抽象為邊，那么就構(gòu)成了一個具有復(fù)雜連接關(guān)系的網(wǎng)絡(luò)，通常稱之為復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)有3個基本統(tǒng)計特征，包括小世界（SmallWorld）特征、二是無尺度（Scale Free）特征和集聚（Clustering）特征。最新研究還發(fā)現(xiàn)它們具有社團(tuán)結(jié)構(gòu)（Community Structure）和層次結(jié)構(gòu)特性（Hierachical StnJcture）。如果中藥網(wǎng)絡(luò)是復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，那么它就具有復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的特性，我們就可以使用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的參數(shù)來研究中藥的用藥、特點和組合規(guī)律。本文中使用了點度中心度（degree）、中間中心度（betweenness centrality）、接近中心度（closeness centrality）和凝聚子群來研究在治療冠心病血瘀證的方劑中哪些中藥是核心藥物，擁有怎樣的關(guān)鍵性地位，以及中藥組合之間的關(guān)系。

1.2.1 點度中心度 在一個藥物網(wǎng)絡(luò)中，如果一味中藥與很多其他中藥之間存在直接聯(lián)系，那么該中藥就居于中心地位，在治療疾病時可能發(fā)揮較大的作用。因此，點度中心度就可以用網(wǎng)絡(luò)中與該點有直接聯(lián)系的點的數(shù)目來計算。點度中心度又分為絕對點度中心度和相對點度中心度。絕對點度中心度是與該點直接聯(lián)系的點的個數(shù)；相對點度中心度是絕對中心度與網(wǎng)絡(luò)中點的最大可能的度數(shù)之比。在比較不同規(guī)模的網(wǎng)絡(luò)時，常常使用相對點度中心度。

1.2.2 中間中心度（betweenness centrality） 中間中心度指一味中藥在其他中藥之間相連的最短路徑上擔(dān)當(dāng)“中介”角色的程度。在一個網(wǎng)絡(luò)中，如果一味中藥處于許多其他中藥之間的路徑上，可以認(rèn)為該中藥居于重要地位。

1.2.3 接近中心度（closeness centrality） 如果一味中藥通過比較短的路徑與許多中藥相連，那么就認(rèn)為這味中藥具有較高的接近中心度。高接近中心度意味著一個中藥可以接觸到網(wǎng)絡(luò)中的許多其他中藥，并因此相對不受其他中藥的影響。同時也表明自身的藥效較為顯著，當(dāng)使用這些中藥進(jìn)行治療時，可以通過最少的藥物配伍達(dá)到治療效果。

1.2.4 凝聚子群分析 凝聚子群分析［12］是將子群從整個網(wǎng)絡(luò)中分離出來從而了解子群對整體網(wǎng)絡(luò)的影響。根據(jù)不同的計算原理有不同的凝聚子群定義及分析方法。凝聚子群分析可以研究中藥之間關(guān)系的緊密程度，可以判斷出哪些中藥之間的關(guān)系比較緊密，聯(lián)系緊密的中藥之間在藥性，功效等方面是否具有某些關(guān)系等信息。本文使用CONCOR迭代相關(guān)收斂法［13］將一個圖分為一些相對獨立的子圖，并對子圖進(jìn)行了分析。

1.3 數(shù)據(jù)處理 本文使用Ucinet 6.0軟件［14］完成了復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的計算。首先本文根據(jù)中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所編寫的《中醫(yī)藥主題詞表》和《中醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)表》對中藥名稱進(jìn)行規(guī)范，將多個異名規(guī)范成一個正名。然后，使用中藥的二元關(guān)系矩陣，即設(shè)定如果中藥A和中藥B同時出現(xiàn)在一首方劑中，則A和B之間存在某種關(guān)系，記為“1”，否則記為“0”，得到中藥關(guān)系矩陣如表1所示。

表1 二分法得到的中藥的相關(guān)矩陣表示

2 結(jié)果

2.1 治療心絞痛血瘀證的中藥統(tǒng)計 從655篇臨床文獻(xiàn)中統(tǒng)計得出，心絞痛血瘀證共出現(xiàn)28種證候，出現(xiàn)頻次排在首位的是氣虛血瘀證，其次是心血瘀阻證，第三是氣滯血瘀證。涉及525首方劑，共包含203味中藥。方劑最多的是自擬方，中藥使用頻次前十位的是：丹參、川芎、黃芪、紅花、赤芍、當(dāng)歸、桃仁、三七、甘草、黨參。

2.2 點度中心度、接近中心度和中間中心度分析 如表2顯示，點度中心度排名最高的前幾位分別是丹參，川芎，黃芪，紅花和三七。點度中心度最高的丹參，其絕對點度中心度是173，表明丹參與其他173個中藥有直接聯(lián)系，相對點度中心度是0.86，表明該點的絕對中心度與圖中點的最大可能的度數(shù)之比為0.86。接近中心度最高的前五位仍是丹參，川芎，三七、紅花，黃芪，中間中心度最高的前五位為丹參、川芎、三七、黃芪、人參。

2.3 凝聚子群分析 為了分析心絞痛血瘀證中藥之間的組合關(guān)系，本文使用CONCOR迭代相關(guān)收斂法將中藥網(wǎng)絡(luò)圖分為一些相對獨立的子圖，并結(jié)合中醫(yī)理論得到一些具有應(yīng)用價值的中藥組合。令最大分組值為5，迭代25次，得到了27個子群。通過分析，發(fā)現(xiàn)有4個子群可以針對某些證候發(fā)揮作用，詳見表3。

表3 凝聚子群及適應(yīng)證型分析

由于以此聚類的中藥組合味數(shù)較多，為了便于進(jìn)一步分析中藥可能存在的組配關(guān)系，本文使用CONCOR迭代相關(guān)收斂法將中藥子群圖分為更小的獨立子圖，并在中醫(yī)基礎(chǔ)理論指導(dǎo)下對中藥組合給出一些合理的解釋，這為中藥新藥處方發(fā)現(xiàn)提供了新的途徑。

本文以表3中的子群1為例介紹二級子群的聚類分析過程。為了計算方便，在使用CONCOR迭代相關(guān)收斂法進(jìn)行二次凝聚子群計算時輸入的數(shù)據(jù)為中藥加權(quán)相關(guān)矩陣，見表4。首先計算出這個網(wǎng)絡(luò)的Density（Matrix Average）＝45.051 5，Standard Deviation＝ 38.527 0。令最大分組值為4，迭代25次，我們將這個網(wǎng)絡(luò)進(jìn)一步聚成9個二級子群，具體關(guān)系見圖1。同時計算了二級子群的密度，展示了9個二級子群內(nèi)部的關(guān)系和二級子群之間的關(guān)系，見表5。

圖1 二級凝聚子群的關(guān)系圖

表5 二級凝聚子群的密度表

從表5中可以看出，二級子群2，二級子群6，二級子群9的內(nèi)部密度大于網(wǎng)絡(luò)平均密度，說明這些二級子群中包含的藥物自身之間的配伍比較頻繁。其中，二級子群2的密度最大，說明他們包含的中藥的關(guān)系非常緊密。由于二級子群5，二級子群7，二級子群8僅有一味中藥，因此它的子群密度為空。

二級子群2與二級子群3，二級子群4，二級子群6，二級子群7，二級子群8，二級子群9的合作密度大于網(wǎng)絡(luò)平均密度說明二級子群2為核心藥物子群，經(jīng)常與其他6個二級子群配伍，該7個二級子群可能經(jīng)常成方使用。而二級子群1和二級子群5，不論是內(nèi)部密度還是合作密度均很小，說明這些子群中的中藥經(jīng)常獨立使用。

4 討論

從中藥網(wǎng)絡(luò)的中心性分析結(jié)果可以看出，丹參，川芎，黃芪，紅花和三七為治療心絞痛血瘀證的核心藥物，它們無論是在和其他中藥連接的關(guān)系上，還是在其他中藥之間相連的最短路徑上擔(dān)當(dāng)“中介”角色，或是相對不受其他中藥的影響等方面，這幾味藥都位于重要位置。值得一提的是，人參、郁金等中藥雖然使用頻次不是很高，但是它們的點度中心度、接近中心度和中間中心度卻較高，表明這些中藥在整個治療心絞痛血瘀證的中藥網(wǎng)絡(luò)中也非常重要。

通過凝聚子群分析，我們得到了4個針對某些證候治療的中藥組合。通過進(jìn)一步計算網(wǎng)絡(luò)密度，我們分析了中藥之間的組配關(guān)系。以子群1為例，我們計算了二級凝聚子群的密度，展示了常用藥對，以及可能比較常見的配伍組合。從中醫(yī)理論上看，子群1組成的藥方以益氣活血，兼有寬胸理氣之效，可以丹參、黃芪兩味常用藥為君藥，丹參善能通行血脈，祛瘀止痛，黃芪善能補氣以行血，兩藥合用益氣活血，輔以三七化瘀止痛，葛根升陽活血止痛，可視為臣藥。薤白、瓜蔞合用正合《金匱要略》中治療胸陽不振，氣滯痰阻之胸痹證經(jīng)方“瓜蔞薤白白酒湯”［15］，起到通陽活血，寬胸行氣之功，同時與活血化瘀之川芎、赤芍、紅花、當(dāng)歸，兼以甘草緩急止痛，枳殼行氣開胸，桃仁入心肝血分，泄血滯，這些藥可視為佐使藥，輔助君臣藥行通陽寬胸，活血理氣、通絡(luò)止痛之效。

盡管本文使用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)得出了治療心絞痛血瘀證的一些用藥規(guī)律，但是這些規(guī)律需要臨床專家進(jìn)一步解釋和驗證，這也將成為本課題組今后研究工作的一個方面。

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（2013-03-27收稿）

Study on Formulating Rules of Chinese Herbal Formula for Treating Angina Blood Stasis Syndrome

Lei Lei1，Yang Ce1，Wen Xianrong1，Xing Yanhui1，Liu Jun2，Wang Zhong2
（1 Institute of Information on Traditional Chinese Medicine，Academy of Chinese Medicine Sciences，Beijing 100193，China；2 Institute of BasiCResearch in Clinical Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China）

Based on clinical data of TCMformula for treating angina blood stasis syndrome，a Chinese herbal network for treatment of angina blood stasis syndrome was built up by using scale-free network，degree centrality，betweenness centrality and closeness centrality of Chinese herbswere calculated，and subgroup analysiswas performed by using CONCORmethod.Itwas found that salviamiltiorrhiza，rhizoma ligusticiwallichii，astragalus root，safflower and radix Notoginseng exhibit high centrality，indicating they were crucial component of the formula to treat of angina blood stasis syndrome.Twenty seven subgroups were discovered，four subgroups are valuable for new TCMformula design.In order to analyze potential compatibility of Chinese herbs，CONCOR analysiswas performed on subgroups to obtain network density，and provided explanations froMChinesemedicine theory.Conclusion：Scale-free network calculation is a useful method to design TCMformula for treating angina blood stasis syndrome.

Scale-free Network；Angina blood stasis syndrome；Centrality；Subgroup analysis；Ucinet

10.3969／j.issn.1673-7202.2013.09.035

863計劃課題（編號：2006AA01A122）中國中醫(yī)藥科學(xué)數(shù)據(jù)網(wǎng)格服務(wù)應(yīng)用，負(fù)責(zé)人：崔蒙；中國中醫(yī)科學(xué)院基本科研業(yè)務(wù)費自主選題項目（編號：ZZ050305），基于支持向量機(jī)的中藥組分藥理作用預(yù)測模型的研究，負(fù)責(zé)人：雷蕾；“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項“大品種藥物IV期臨床試驗及新藥臨床試驗審評研究技術(shù)平臺”子課題-“丹紅注射液IV期臨床試驗研究”（編號：2011ZX09304-07），負(fù)責(zé)人：南景一

王忠，研究員，主要研究方向：中藥臨床藥理及療效評價，Tel：010-64014411-3308，E-mail：zhonw＠vip.sina.com