促性腺激素釋放激素類似物聯(lián)合重組人生長激素治療中樞性性早熟女童的療效觀察

白 華

(連云港市第一人民醫(yī)院，江蘇連云港222002)

特發(fā)性中樞性性早熟(ICPP)是兒科常見的內(nèi)分泌疾病。促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)是臨床治療性早熟的主要藥物，其在抑制性發(fā)育的同時(shí)，也可抑制青春期身高生長突增，使生長速率下降，在有效控制骨成熟的同時(shí)，很難平衡骨生長，從而制約部分患兒成年身高的改善幅度［1］。國外研究證實(shí)，GnRHa聯(lián)用重組人生長激素(rhGH)能克服生長減速，預(yù)測成年終身高(PAH)能隨療程延長而改善，使成年終身高(FAH)達(dá)到甚至超過遺傳靶身高(THt)。本研究采用GnRHa聯(lián)合rhGH治療

ICPP女童，觀察其改善FAH的療效?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 選擇2005年1月～2011年1月我院收治的ICPP女童30例，均符合文獻(xiàn)［2］中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，初診年齡(9．4±1．7)歲。治療開始時(shí)骨齡(BA)為(11．6±0．5)歲，乳房 Tanner分期Ⅲ期 9例、Ⅳ期4例，月經(jīng)初潮6例。排除生長激素缺乏患兒。

1．2 方法

1．2．1 治療方法 初始采用GnRHa治療，最初3個(gè)月每28 d注射1次，以后每28～32 d注射1次，初始劑量90～110μg/kg。3個(gè)月后行簡易GnRHa激發(fā)試驗(yàn)，如提示下丘腦—垂體—性腺軸功能被抑制，則逐漸減少用量至60～80μg/kg，根據(jù)性腺抑制與身高增長情況、BA進(jìn)展情況調(diào)整藥量。在Gn-RHa治療過程中，若年身高生長速度顯著減慢至4 cm以下、半年內(nèi)PAH不再改善時(shí)，加用rhGH每晚睡前皮下注射0．14 U/(kg·d)。停用GnRHa后，也停用rhGH。其中14例加用鹽酸曲普瑞林，16例加用醋酸亮丙瑞林。

1．2．2 觀察指標(biāo) 治療開始每3個(gè)月測量身高、體質(zhì)量，每6個(gè)月評定BA并計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)，隨訪至患兒達(dá)FAH。分析對BA的身高標(biāo)準(zhǔn)差分值(SDS)增長(HtSDSBA)、PAH的標(biāo)準(zhǔn)差分值(按靶身高SDS計(jì)，PAHSDSTHt)、FAH的標(biāo)準(zhǔn)差分值(按靶身高 SDS計(jì)，F(xiàn)AHSDSTHt)。

1．2．3 身高評價(jià)方法 BA的評價(jià)采用G-P圖譜法［2］，PAH 的預(yù)測采用 Bayley-Pinneau 法［3］。THt的估計(jì)［1］:THt=(父親身高+母親身高－13 cm)/2。HtSDSBA的計(jì)算參考文獻(xiàn)［4］。年身高增長速度＜1 cm，或 BA≥15歲時(shí)的身高被視為接近 FAH。FAH的改善=FAH－GnRHa治療開始時(shí)的PAH。按THt的 FAHSDSTHt=(FAH －THt)/5．4。按 THt的 PAHSDSTHt=(PAH －THt)/5．4。

1．2．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16．0統(tǒng)計(jì)軟件，正態(tài)分布數(shù)據(jù)以ˉx±s表示，結(jié)果比較采用t檢驗(yàn)及χ2檢驗(yàn)。P≤0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 身高評價(jià) 30例患兒GnRHa治療的療程為5～38(22．6±14．2)個(gè)月，其中 26例聯(lián)合 rhGH 治療，療程為3～44(17．3±9．5)個(gè)月，另5例生長速率未減緩至4 cm/年以下，未聯(lián)用rhGH。GnRHa治療開始及聯(lián)用 rhGH 前后的年齡、BA、身高、BMI、 HtSDSBA、PAHSDSTHt及FAHSDSTHt見表1。

表1 患兒單用GnRHa及聯(lián)用rhGH前后各指標(biāo)變化情況(ˉx±s)

2．2 身高年增長速度 患兒在GnRHa治療開始后身高增長速度較治療前減慢，26例至聯(lián)用rhGH前身高年增長速度為(3．2±0．5)cm，均低于4 cm;聯(lián)用rhGH治療后顯著加快至(7．4±1．5)cm(t=14．549，P ＜0．01)。17例聯(lián)用 rhGH 超過9個(gè)月患兒治療前、聯(lián)用治療后第1個(gè)半年和第2個(gè)半年的身高年增長速度分別為(3．2 ±0．5)、(8．7 ±1．3)、(6．3±1．2)cm，三者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均 ＜0．01)。

3 討論

GnRHa是臨床治療性早熟的主要藥物，GnRHa治療過程中最顯著的改變是BA進(jìn)展減慢，通過身高年齡對BA的追趕來實(shí)現(xiàn)改善PAH和FAH的目標(biāo)。但由于在BA進(jìn)展減慢的同時(shí)，生長速度也隨之減慢，而生長速度過度減慢抵消了BA抑制的效應(yīng)，影響FAH的改善，因而失去了繼續(xù)使用GnRHa的意義?？朔礼nRHa治療過程中過度的生長減速的方法之一是聯(lián)用藥理劑量的rhGH［5］。研究顯示，GnRHa聯(lián)合rhGH能更加有效地改善PAH，且聯(lián)用rhGH治療對下丘腦—垂體—性腺軸功能的抑制效應(yīng)與單用GnRHa治療無明顯差異，藥物劑量替代的rhGH使用不影響接受GnRHa治療的真性性早熟患者的BA進(jìn)展、糖代謝及甲狀腺功能［6］。

本研究結(jié)果顯示，初始治療單用 GnRHa時(shí)，PAH有顯著提高;隨著治療時(shí)間延長，生長速度減慢至(3．2 ±0．5)cm/年，PAH 不再繼續(xù)改善;聯(lián)用藥理劑量的rhGH后，生長速度明顯加快。提示在一定療程的GnRHa治療的前提下，聯(lián)用rhGH治療在身高年齡對BA的追趕方面顯著優(yōu)于單用GnRHa。聯(lián)用rhGH可繼續(xù)改善因生長速度過度減慢而不再增加的PAH，也可縮短GnRHa的療程。對其中聯(lián)用rhGH 9個(gè)月以上的19例患兒觀察發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用rh-GH后第2個(gè)半年生長速度雖較第1個(gè)半年減慢，但仍顯著快于聯(lián)合用藥前。表明聯(lián)用rhGH生長加快的程度隨rhGH應(yīng)用時(shí)間延長有一定的衰減現(xiàn)象。本研究還提示，聯(lián)用rhGH(17．3±9．5)個(gè)月后PAH仍繼續(xù)增加，治療結(jié)束后全部患兒的FAH達(dá)到THt范圍(FAHSDSTHt≥－1)，顯著高于治療前的PAH，甚至超過THt。

GnRHa的不良反應(yīng)包括局部疼痛、紅斑、炎癥反應(yīng)和植入部位反應(yīng)、頭痛和類絕經(jīng)期反應(yīng);rhGH可能會引起血糖升高、亞臨床甲狀腺功能減退等不良反應(yīng)［7］。但總體來說這兩種藥物是安全的，不會引起或加重肥胖，不會增加多囊卵巢綜合征的發(fā)生，也不損害患兒的性腺功能［8］。本研究未觀察到有明確臨床意義的不良反應(yīng)。隨訪至FAH，患兒治療中和治療結(jié)束后的子宮、卵巢形態(tài)無明顯差異，性腺輔助功能未受到影響。

綜上所述，GnRHa治療后可使性腺軸抑制，降低各類促性腺激素和性激素水平，能夠較好地抑制BA的成熟速度，較為安全，但長期治療會使生長速度下降，對治療效果有一定影響，聯(lián)用rhGH能有效克服生長減速，不影響GnRHa對BA的抑制作用，可改善FAH。

［1］鄭丕媚，蘇喆，馬華梅，等．生長激素對于GnRHa治療中生長過度減速的特發(fā)性中樞性性早熟女童的遠(yuǎn)期療效觀察［J］．中華內(nèi)分泌代謝雜志，2011，27(4):287-291．

［2］Greulich WW，Pyle SI．Radiographic atlas of skeletal development of hand and wrist［M］．California:Stanforld Univercity Press，1950:2-208．

［3］Bayley N，Pinneau SR．Tables for predicting adult height from skeletal age:revised for use with Greulich-Pyle hand standards［J］．J Pediatr，1952，40(4):423-441．

［4］李輝．中國0～18歲兒童青少年生長圖表［M］．上海:第二軍醫(yī)大學(xué)出版社，2009:1．

［5］馬華梅．兒童性早熟藥物治療進(jìn)展［J］．實(shí)用兒科臨床雜志，2011，26(8):553-557．

［6］馬華梅，等．促性腺激素釋放激素類似物與生長激素聯(lián)用治療真性性早熟女童的療效評價(jià)［J］．中華內(nèi)分泌代謝雜志，2006，22(3):252-255．

［7］鄭郁，母義明．性早熟治療進(jìn)展［J］．中華內(nèi)分泌代謝雜志，2011，27(8):696-699．

［8］Carel JC，Eugster EA，Rogol A，et al．On behalf of the members of the ESPE-LWPES GnRH Analogs Consensus Conference Group．Consensus statement on the use of gonadotrop in-releasing hormone analogs in children［J］．Pediatrics，2009，123(4):e752-e762．