Ehlers-Danlos 綜合征

薛旭紅，沈建雄

Ehlers-Danlos 綜合征(Ehlers-Danlos Syndrome，EDS)又稱彈力過(guò)度性皮膚伴皮膚和關(guān)節(jié)松弛的皮膚毛細(xì)管破裂，為真性結(jié)締組織病，屬于遺傳性結(jié)構(gòu)蛋白病。EDS 為罕見(jiàn)的結(jié)締組織遺傳疾病，當(dāng)其累及骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)將會(huì)有關(guān)節(jié)疼痛、腫脹及不穩(wěn)、脊柱畸形等表現(xiàn)。最早由Tschernogobow 于1892 年報(bào)道，作者所描述的典型癥狀為皮膚彈性增高，關(guān)節(jié)過(guò)度活動(dòng)以及骨關(guān)節(jié)假瘤樣突起［1］。

目前國(guó)際上所公認(rèn)的疾病名分別來(lái)自于丹麥的皮膚科醫(yī)師Ehlers 及法國(guó)的皮膚科醫(yī)師Danlos 分別在1901 年與1908 年的報(bào)道［2］，他們指出這些缺陷是由于結(jié)締組織異常所致，故命名為EDS。該病男女均可累及，男性發(fā)生率較高.往往有家族史，多數(shù)屬常染色體顯性遺傳，在少數(shù)家庭本病是以性連鎖隱性遺傳的特征出現(xiàn)的。EDS 不同亞型遺傳方式并不相同。根據(jù)遺傳、臨床表現(xiàn)及生化改變可將其分為11 種類型，其中Ⅵ型主要表現(xiàn)為皮膚彈性增大、關(guān)節(jié)過(guò)度活動(dòng)，部分患者合并脊柱側(cè)凸及眼球病變。該病十分罕見(jiàn)，發(fā)生率低于1/50 000。本院于2008 年2 月診斷并治療了1 例以脊柱病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的Ⅵ型EDS 患者。行側(cè)凸矯正脊柱融合術(shù)，隨訪3 年。本文對(duì)此例病例資料進(jìn)行總結(jié)并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)探討EDS 合并脊柱側(cè)凸的診斷及外科治療策略。

1 病例資料

患者，女性，34 歲，因“發(fā)現(xiàn)背部不平10 年，加重2 年”入院?；颊咴V自幼皮膚松弛柔軟，手、腳腕活動(dòng)度大，能夠過(guò)度背伸;磕碰等輕微外傷后容易出現(xiàn)血腫，全身輕微擦傷后容易生成瘢痕(見(jiàn)圖1)。查體正常步態(tài)，頸部不短，正常體型。身高160 cm，體重55 kg，坐高92 cm，C7～S150 cm。軀干毛發(fā)正常，無(wú)蜘蛛指趾，腕征(-)。前額稍寬大，發(fā)際不低，鞏膜及牙齒未見(jiàn)明顯異常。全身皮膚松弛，彈性差，有關(guān)節(jié)過(guò)度活動(dòng)表現(xiàn);組織損傷后易出血，止血困難。除上述癥狀之外，無(wú)明顯關(guān)節(jié)腫脹、疼痛，上肢精細(xì)動(dòng)作正常。脊柱腰椎側(cè)凸畸形，凸向左側(cè)。雙肩基本等高，枕外隆凸垂線自臀溝左側(cè)0 cm通過(guò)，骨盆左低右高，高度差約1 cm。神經(jīng)系統(tǒng)查體正常。

X 線片表現(xiàn)為:胸腰椎多個(gè)椎體形態(tài)異常(楔形變)，胸彎Cobb 角30°，腰彎Cobb 角44°，伴有腰段后凸畸形，Cobb 角-50°?？傮w軀干平衡尚可，可見(jiàn)L1/L2有旋轉(zhuǎn)半脫位的表現(xiàn)(見(jiàn)圖2)。

2 診 斷

EDS 特征性表現(xiàn)為:①皮膚的彈性過(guò)度。②皮膚和血管十分脆弱，不破皮膚的輕微損傷，可以引起血腫或皮下出血［3］。創(chuàng)傷后留下香煙紙樣的萎縮瘢痕，瘢痕后期可發(fā)生軟疣樣假性腫瘤。③關(guān)節(jié)的過(guò)度活動(dòng)。④前額寬大，眼距、鼻梁較寬，并伴有先天性鄒褶的內(nèi)眥皮贅等特殊面容。⑤血管擴(kuò)張性改變，如主動(dòng)脈瘤、動(dòng)脈夾層等，屬于EDSⅣ型，是并發(fā)癥最嚴(yán)重的一種類型［4］。⑥脛前和前臂的許多硬的豌豆大小的鈣鹽沉著結(jié)節(jié)。⑦EDS 常伴內(nèi)臟損害?；颊吣c壁脆弱往往導(dǎo)致自發(fā)的腸破裂，反復(fù)的胃腸道出血和食管疝也可發(fā)生［5］。妊娠期子宮破裂常危及生命。前三條通常稱為EDS 三聯(lián)征:過(guò)度彈性皮膚、反復(fù)血腫和關(guān)節(jié)松弛。Pepin等［6］發(fā)現(xiàn)80%患者在40 歲以后有并發(fā)癥發(fā)生，多數(shù)死于動(dòng)脈破裂、腸道破裂或子宮破裂。其總結(jié)的81 例女性EDS 患者，其中有12 例死于妊娠期并發(fā)癥。另外，少數(shù)患者可伴多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤病的典型表現(xiàn)。目前對(duì)EDS 的研究開(kāi)始注重其亞型差異和臨床多樣性表現(xiàn)。1998 年英國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)家Beighton 根據(jù)臨床表現(xiàn)分為6 型［7］(見(jiàn)表1)。

圖1 術(shù)前大體圖片F(xiàn)ig.1 Preoperative clinical pictures

圖2 術(shù)前影像學(xué)資料Fig.2 Preoperative radiologic data

表1 Ehlers-Danlos 綜合征臨床分型Tab.1 Classification and genetic causes of Ehlers-Danlos syndrom

臨床診斷主要根據(jù)關(guān)節(jié)松弛，皮膚柔軟及皮膚紫癍的存在。Ⅵ型與Ⅰ型的表現(xiàn)相似。但有脊柱后凸側(cè)凸，Mafan 樣體型及眼部病變，可以通過(guò)遺傳史分析及臨床檢查給予診斷。主要的臨床診斷指標(biāo)包括:①皮膚張性增加，通常檢查前臂掌側(cè)的皮膚張性。②斑痕增寬萎縮，這是由傷口愈合不良及易于牽扯而導(dǎo)致的。③關(guān)節(jié)過(guò)度松弛，可以累及任何關(guān)節(jié)，9 個(gè)關(guān)節(jié)中至少5 個(gè)有松弛才算陽(yáng)性。第5 指背伸＞90°(2 個(gè)關(guān)節(jié))，拇指背伸接觸前臂(2 個(gè)關(guān)節(jié))，肘關(guān)節(jié)過(guò)伸＞10°(2 個(gè)關(guān)節(jié))，膝關(guān)節(jié)過(guò)伸＞10°(2 個(gè)關(guān)節(jié))，腰部前屈能使手心接地(1 個(gè)關(guān)節(jié))［4］。

本例患者診斷為Ⅵ型EDS。

3 治療方法及結(jié)果

為防止側(cè)凸繼續(xù)發(fā)展，緩解疼痛癥狀，改善矢狀面生理曲度，重建軀體平衡，行后路矯形內(nèi)固定脊柱融合術(shù)，融合節(jié)段為T10～L5。術(shù)中取皮膚組織病理檢查，結(jié)果提示慢性炎。術(shù)后腰彎改善為20°，腰段后凸改善為15°。

術(shù)后6 個(gè)月隨訪時(shí)，患者一般情況良好，疼痛緩解，畸形得到有效矯正，重建了矢狀面平衡。術(shù)后2年隨訪，臨床效果滿意，患者訴腰部僵硬，其余無(wú)明顯不適，脊柱正側(cè)位X 線片示脊柱內(nèi)固定位置良好，脊柱融合確實(shí)，融合遠(yuǎn)端無(wú)彎曲進(jìn)展，軀干平衡良好，無(wú)失代償現(xiàn)象(見(jiàn)圖3)。

圖3 術(shù)后影像學(xué)資料Fig.3 Postoperative radiologic data

4 討 論

Ehlers-Danlos 綜合征是一類少見(jiàn)的結(jié)締組織遺傳疾病，以皮膚彈性過(guò)度、關(guān)節(jié)過(guò)度伸展、組織脆性增加、易于損傷、創(chuàng)傷后不易愈合和無(wú)骨骼脆性增加為特征的一種膠原疾?。?］。該病是真皮的膠原纖維有缺陷，而彈力纖維正常，當(dāng)其累及骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)將會(huì)有關(guān)節(jié)疼痛、腫脹及不穩(wěn)、脊柱畸形等表現(xiàn)。McKusick［9］對(duì)其主要臨床表現(xiàn)歸納為皮膚光滑柔軟、延展性增加，疤痕形成不良以及易留刮痕，關(guān)節(jié)過(guò)度活動(dòng)及韌帶組織脆性增加。除以上主要表現(xiàn)，次要表現(xiàn)包括血管及結(jié)腸破裂，眼睛與口腔并發(fā)癥，血小板異常等。按照McKusick(1972)分類法分為11 型。本病呈遺傳異質(zhì)性，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅷ和Ⅺ型屬常染色體顯性遺傳;Ⅳ(部分)、Ⅵ、Ⅶ、Ⅹ型為常染色體隱性遺傳;Ⅴ、Ⅸ型呈X 連鎖隱性遺傳［9］。

在遺傳的背景下，EDS 發(fā)生機(jī)制是結(jié)締組織的缺陷，主要是膠原纖維量的缺陷及其形態(tài)上的異常，在真皮、皮下和關(guān)節(jié)囊里形成一種異常編織的疏松組織，而產(chǎn)生一系列臨床癥狀。對(duì)于EDS 發(fā)生機(jī)理研究較多，多集中在動(dòng)脈壁細(xì)胞外基質(zhì)，如膠原、彈力蛋白的改變，血小板、毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)的變異以及酶學(xué)改變等方面。O’connell 等［10］研究發(fā)現(xiàn)鍵糖蛋白-X 為膠原纖維間的橋接分子，其缺失可能是EDS 發(fā)生的機(jī)制。Pepin 等［6］對(duì)一組EDS Ⅳ型患者及其親屬進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，患者的Ⅳ型前膠原基因(COL3A1)發(fā)生突變。但并發(fā)癥類型與COL3A1 特定突變無(wú)關(guān)。Arteaga-Solis 等［11］認(rèn)為EDS Ⅳ型的特點(diǎn)為大血管的破裂，而這種表現(xiàn)是由于Ⅲ型膠原突變所致。Yeowell 等［8］發(fā)現(xiàn)EDS Ⅶ型則是由于前膠原肽酶的缺陷所致，這種酶缺陷使膠原形成變得無(wú)序而薄弱。

EDS Ⅵ型是罕見(jiàn)的結(jié)締組織常染色體隱性遺傳病，特征性癥狀包括關(guān)節(jié)過(guò)度伸展，皮膚彈性增高及明顯的脊柱側(cè)凸，有時(shí)合并眼睛的臨床表現(xiàn)及血管系統(tǒng)的異常。其根本生化缺陷是賴氨酸羥化酶基因的突變導(dǎo)致不同組織中賴氨酸羥化酶含量減低造成其活性的喪失。而賴氨酸羥化酶是膠原組織中交聯(lián)結(jié)構(gòu)形成的關(guān)鍵酶，該酶缺失直接導(dǎo)致結(jié)締組織中膠原含量及結(jié)構(gòu)異常，最終引起上述臨床癥狀［12］。對(duì)Ⅵ型EDS 合并脊柱側(cè)凸患者的治療，僅有少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道，其手術(shù)指征目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)［13］。有學(xué)者認(rèn)為由于出血及軟組織愈合不良等潛在風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)盡量避免手術(shù)［14］。

Rabenhorst 等［15］報(bào)道了一組6 例Ehlers-Danlos綜合征合并嚴(yán)重脊柱側(cè)凸的患者，均行后路脊柱矯形內(nèi)固定植骨融合術(shù)，共行14 例次手術(shù)。有8 例次出現(xiàn)并發(fā)癥，包括血腫形成，內(nèi)固定失敗，切口感染及死亡。其認(rèn)為對(duì)于此類患者，盡量采取相對(duì)保守的手術(shù)方法，術(shù)前充分評(píng)估，術(shù)中及術(shù)后需要格外注意出血及感染的發(fā)生。

Ⅵ型EDS 是一類極為罕見(jiàn)的先天性疾病，若脊柱側(cè)凸持續(xù)加重且合并腰背疼痛等臨床癥狀，應(yīng)及時(shí)予以外科干預(yù)。術(shù)前應(yīng)對(duì)患者全身情況進(jìn)行評(píng)估，術(shù)中應(yīng)控制性降壓，仔細(xì)止血，適當(dāng)應(yīng)用止血藥，術(shù)中仔細(xì)操作，手術(shù)相對(duì)安全。此類患者應(yīng)行后路長(zhǎng)節(jié)段固定融合，這樣能有效避免彎曲進(jìn)展及軀干失平衡。特別注意謹(jǐn)慎選擇前路手術(shù)，避免大血管損傷破裂造成嚴(yán)重的并發(fā)癥甚至死亡。

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