谷氨酰胺聯(lián)合烏司他丁治療對急性重癥胰腺炎患者炎癥因子的影響

曾衛(wèi)華，楊春麗，賀慧為，陳 志

（江西省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科，南昌 330006）

急性重癥胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是外科最為兇險的急腹癥之一，具有起病急、發(fā)展迅速、并發(fā)癥多及病死率高的特點。SAP早期出現(xiàn)嚴重的全身性炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），隨著SIRS的發(fā)展勢必導致胰外多器官損傷，甚至導致多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction symdrome，MODS）的發(fā)生。有研究［1］表明，谷氨酰胺（glutamine，Gln）能保護胃腸黏膜屏障，減少腸道毒素及細菌回吸收；同時Gln是腸黏膜的重要能源物質(zhì)，為腸黏膜上皮細胞、淋巴細胞、腫瘤細胞、成纖維細胞等快速生長分化的細胞提供能量。烏司他?。╱linastain for Injection，UTI）是一種從人尿中提取精制的高效廣譜的蛋白酶抑制劑，具有抑制胰蛋白酶、透明質(zhì)酸酶等糖類和脂類水解酶的作用，還能抑制內(nèi)源性休克因子及多種炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，從而起到保護機體重要器官的作用［2］。本文就Gln聯(lián)合UTI治療對SAP患者炎癥因子的影響研究報告如下。

1 對象與方法

1.1 SAP的診斷標準

具備急性胰腺炎的臨床表現(xiàn)和生化改變，且具下列之一者：1）局部并發(fā)癥（胰腺壞死、假性囊腫、胰腺膿腫）；2）：器官衰竭；3）Ranson評分≥3，急性生理學與慢性健康狀況評分系統(tǒng)（APACHE2Ⅱ）［3］評分≥ 8；4）CT分級為D、E。排除標準:1）不符合入選標準者；2）不愿意繼續(xù)實驗者；3）患有嚴重肝、腎、心血管及造血系統(tǒng)疾病者；4）合并有嚴重外傷或吸入性損傷者；5）發(fā)生嚴重的消化道出血者；6）妊娠期或哺乳期婦女；7）精神狀態(tài)不能合作者。

1.2 研究對象

選擇2009年2月至2011年12月在江西省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科住院治療的SAP患者52例，均符合SAP的診斷標準。將52例患者按隨機數(shù)字表法分為2組，每組26例。觀察組：男16例，女10例，年齡35～75（64±9）歲，APACHEⅡ為（20.4±2.2）分；對照組：男14例，女12例，年齡35～75（68±10）歲，APACHEⅡ為（20.2±1.8）分。2組患者性別、年齡、APACHEⅡ評分比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），具有可比性。

1.3 治療方法

2組患者均常規(guī)給予禁食、禁水、胃腸減壓、液體復蘇、糾正電解質(zhì)紊亂、抗生素控制感染、抑制胰液分泌、解痙止痛等治療，根據(jù)需要部分患者必要時均給予呼吸機輔助呼吸及持續(xù)腎臟替代治療（CRRT）。2組患者入院后第2天開始均給予等氮、等熱量的全胃腸外營養(yǎng)（TPN）7 d，熱量180 kJ·kg-1·d-1，采用葡萄糖和脂肪乳劑雙能源3∶2比例提供，氨基酸2.0 g·kg-1；非蛋白熱量：氮量=628.5 kJ:1 g。7 d為1個療程。觀察組在氨基酸治療中0.5 g·kg-1由Gln提供，在此基礎上給予UTI（廣東天普醫(yī)藥股份有限公司，批號：H19990134）20 kU+生理鹽水10 mL靜脈注射，q8h，7 d為1個療程。

1.4 觀察指標

留取2組患者在營養(yǎng)治療前1 d和治療后8 d的靜脈血3 mL，緩慢注入含有10%EDTA的干燥試管中，立即搖勻，30 min內(nèi)離心（2000 r·min-1）10 min，取上層血漿－80℃凍存待檢。采用鱟試劑定量法檢測內(nèi)毒素（LPS），ELISA（酶聯(lián)免疫吸附法）法檢測腫瘤壞死因子（TNF-α）、IL-2、IL-6、IL-10的水平。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結果

2組患者治療前后炎癥因子變化的比較見表1。

表1 2組患者治療前后炎癥因子變化的比較

3 討論

在SAP時，病情惡化可能與急性胰腺炎后繼發(fā)的腸黏膜屏障及免疫異常有關。在胰腺損傷的初期，全身免疫系統(tǒng)表現(xiàn)出類似感染時的SIRS，是感染或非感染作用下機體炎癥反應和抗炎反應失衡的一種表現(xiàn)，并釋放大量細胞因子，廣泛作用于微血管系統(tǒng)，造成微循環(huán)血栓形成及正常組織臟器損傷，如果這種炎癥繼續(xù)失控惡化，最后不可避免地引起MODS，最終導致多器官功能衰竭（MOF）。因此，如何控制SIRS的發(fā)生，中斷SIRS向MODS、MOF的發(fā)展是當前SAP救治的重要問題。

在急性胰腺炎的情況下，通過神經(jīng)-內(nèi)分泌調(diào)節(jié)使消化道血供減少，經(jīng)常會造成腸道的缺血/再灌注（ischemia/reperfusion，I/R）損傷，出現(xiàn)消化道黏膜的屏障功能破壞，腸道黏膜通透性增高，導致腸源性細菌及LPS移位［4］。LPS可激活補體，產(chǎn)生血管活性物質(zhì)以及刺激細胞因子TNF-α、IL-6、IL-8的產(chǎn)生和釋放,增加SAP的并發(fā)癥發(fā)生率。UTI是一種廣譜蛋白水解酶抑制劑，除了抑制一些消化酶分泌的作用外，主要還抑制白細胞過度激活、黏附及炎性介質(zhì)釋放，減輕各種炎性介質(zhì)和蛋白酶對機體組織器官功能的損傷。黃福利［5］的研究也顯示UTI能有效地調(diào)控患者血漿C－反應蛋白（CRP）、TNF-α、IL-6和IL-10的水平，通過上調(diào)抗炎因子和下調(diào)促炎因子抑制過度的炎癥級聯(lián)反應，對SIRS有較好的治療效果，較早地阻斷SIRS向MODS的發(fā)展。Gln是血液循環(huán)和組織內(nèi)游離氨基酸池中含量最高的氨基酸，Gln是L-谷氨酸的-羧基酰胺化合物，在維持人體正常生理代謝方面起著重要作用，是應激狀態(tài)下小腸黏膜細胞唯一的能量［6］。Gln可以降低腸道通透性和減輕細菌移位水平，從而在維護腸道黏膜屏障的完整性上產(chǎn)生積極的影響，是腸道修復最重要的營養(yǎng)物質(zhì)［1］，Coeffier等［7］研究發(fā)現(xiàn)，Gln可降低IL-1誘導前炎性細胞因子（IL-6）的產(chǎn)生，增加抗炎因子IL-10的產(chǎn)生。有研究［8］發(fā)現(xiàn)，Gln是一些快速代謝細胞的重要能源物質(zhì)，具有多種功能，如促進免疫細胞增殖、保護機體細胞免受氧化應激損傷和減少細胞凋亡等，在誘導膿毒癥及敗血癥的實驗模型后給予單一Gln靜脈注射，結果顯示，Gln可通過調(diào)節(jié)炎性介質(zhì)，如增加IL-10水平，減少中性粒細胞趨化因子1和IL-6水平，從而減輕腸道上皮細胞凋亡，有利于膿毒癥及敗血癥的治療。

本研究結果顯示：對照組SAP單純營養(yǎng)支持不能降低血中LPS水平，而觀察組降低LPS水平明顯優(yōu)于對照組，且TNF-α、IL-6較對照組也顯著下降（均P＜0.01）。IL-10主要由Th2細胞產(chǎn)生,而且受到LPS誘導表達。IL-10對免疫應答主要起到抑制作用，能抑制巨噬細胞抗原遞呈，抑制巨噬細胞活化及繼發(fā)的細胞免疫反應，抑制NF-KB、PI-3K和p70S6激酶活化，從而抑制多種基因轉(zhuǎn)錄，減少TNF-α、IL-6等炎癥因子的分泌。在本研究中，筆者比較了單純營養(yǎng)支持、添加了Gln及UTI的營養(yǎng)支持對SAP患者炎癥因子的影響，經(jīng)過分析得出如下結論：聯(lián)合使用Gln及UTI較單純營養(yǎng)支持更能有效地改善SAP患者的營養(yǎng)狀況、提高患者的免疫力。

［1］Dos Santos R D，Viana M L，Generoso S V，et al.Glutamine supplementation decreases intestinal permeability and preserves gut mucosa integrity in an experimental mouse model［J］.JPEN J Parenter Enteral Nutr，2010，34（4）:408-413.

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［3］謝鐸文，潘景業(yè).急性生理學與慢性健康狀況評分系統(tǒng)：1978－2010［J］.中國中西醫(yī)結合急救雜志，2010，7（6）：378－381.

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［5］黃福利.烏司他丁對急性重癥胰腺炎患者血清IL-6、TNF-a水平及肝腎功能的影響［J］.山東醫(yī)藥，2009，49（43）:84-85.

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［8］Oliveira G P，Oliveira M B，Santos R S，et al.Intravenous glutamine decreases lung and distal organ injury in an experimental model of abdominal sepsis［J］.Crit Care，2009,13（3）:R74.