三陰性乳腺癌的臨床病理特征及分子研究進展

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

三陰性乳腺癌的臨床病理特征及分子研究進展

周淑玲 楊文濤

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

楊文濤，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科副主任，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師。1999年7月獲得博士學(xué)位，1998年9月至1999年2月獲國際抗癌聯(lián)盟(UICC)資助在德國法蘭克福大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理系擔(dān)任訪問學(xué)者。2000年9月至2002年3月在美國M.D.Anderson癌癥中心進行博士后研究。長期從事腫瘤病理診斷和研究工作，擅長乳腺和婦科病理診斷?，F(xiàn)任中華醫(yī)學(xué)會病理分分會青年委員會副主任委員、中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會青年委員、上海市抗癌協(xié)會腫瘤病理專業(yè)委員會常委、上海市抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會常委、上海市醫(yī)學(xué)會病理專業(yè)委員會委員、上海市醫(yī)學(xué)會臨床受體委員會委員,兼任《中華病理學(xué)雜志》、《診斷病理學(xué)雜志》、《臨床與實驗病理學(xué)雜志》編委，同時任國家自然科學(xué)基金評審專家。已發(fā)表論文近50篇，參編著作近10部，獲得國家級、省部級等課題多項。曾獲得教育部新世紀優(yōu)秀人才、上海市優(yōu)秀醫(yī)學(xué)青年、上海市青年科技啟明星、復(fù)旦大學(xué)十大醫(yī)務(wù)青年等榮譽。

三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)是具有特殊生物學(xué)及臨床病理學(xué)特征的乳腺癌亞型，以雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)和人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)均不表達為主要特征。該型乳腺癌組織學(xué)分級較高，侵襲性強，除浸潤性導(dǎo)管癌外，還包括一些特殊的組織學(xué)亞型。TNBC的免疫表型和分子特征與基底樣乳腺癌(basal-like breast cancer，BLBC)存在一定相似性。與其他亞型乳腺癌相比，TNBC因缺乏相應(yīng)靶點而失去了內(nèi)分泌和靶向治療的機會，目前以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療為主，但療效欠佳，早期局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移率較高，無病生存和總生存率較低，預(yù)后較差。同時該組腫瘤具有高度異質(zhì)性，雖然免疫表型均為三陰性，但形態(tài)學(xué)、預(yù)后及對治療的反應(yīng)有很大差別。近年來，TNBC受到乳腺癌臨床和病理學(xué)界的廣泛關(guān)注，針對其分子分型以及多種信號通路的靶向藥物得到廣泛研究。

三陰性乳腺癌；病理；分子分型

乳腺癌是一種具有高度異質(zhì)性的腫瘤，即使臨床與病理分期相同的乳腺癌，其生物學(xué)行為以及對治療的反應(yīng)和預(yù)后可以截然不同。近年來，隨著cDNA微陣列和多基因RT-PCR定量檢測等分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人類對乳腺癌的分類已經(jīng)由傳統(tǒng)的形態(tài)學(xué)分類轉(zhuǎn)向分子分類。Perou等［1］根據(jù)基因表達譜研究將乳腺癌分為4個分子亞型，其中基底樣乳腺癌(basal-like breast cancer，BLBC)亞型多數(shù)表現(xiàn)為ER、PR、HER-2陰性。不同分子分型乳腺癌的治療方案以及預(yù)后差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，因此，乳腺癌分子分型對于判斷預(yù)后和指導(dǎo)臨床治療的作用越來越重要。ER、PR、HER-2均不表達的三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)，其臨床復(fù)發(fā)早，進展快，生存短，且治療手段有限，因而引起醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注，成為乳腺癌臨床和病理研究的熱點之一。

1 乳腺癌的分子分型

2000年，Perou等［1］根據(jù)基因表達譜差異將乳腺癌分為4個分子亞型：腔面型、HER-2過表達型、基底樣型和正常乳腺樣型。后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，“正常乳腺樣型”可重復(fù)性較差可能是樣本質(zhì)量欠佳而導(dǎo)致的人工假象［2］。2001年，Sorlie等［3］進一步將腔面型乳腺癌分為腔面A型和腔面B型兩類，該研究是對前期乳腺癌分子分型的補充。迄今為止，被公認的乳腺癌分子分型主要有4類：腔面A型、腔面B型、HER-2過表達型和基底樣型。由于基因表達譜分析技術(shù)對標(biāo)本要求高，需要新鮮組織，且檢測價格昂貴，實際操作困難，因此很難在臨床廣泛應(yīng)用，所以在日常工作中多采用免疫組化的方法與各分子亞型大致對應(yīng)。2011年St. Gallen乳腺癌共識［4］對乳腺癌各分子亞型在免疫組化水平上進行定義：腔面A型［ER和(或)PR(+)、HER-2(-)、Ki-67低表達(＜14%)］、腔面B型［分為HER-2(+)和HER-2(-)。HER-2(-)：ER和(或)PR(+)、HER-2(-)、Ki-67高表達(≥14%)；HER-2(+)：ER和(或)PR(+)、HER-2(+)、Ki-67任何水平］、HER-2過表達型［ER(-)、PR(-)、HER-2(+)］以及三陰性型［ER(-)、PR(-)、HER-2(-)］。

2 TNBC的分子特征

TNBC是基于免疫組化染色ER、PR和HER-2表達均為陰性的乳腺癌。雖然TNBC與BLBC組織形態(tài)、免疫表型、臨床表現(xiàn)方面有很多相似之處，但它是由不同基因表達譜組成的異質(zhì)性腫瘤；而BLBC的確診主要通過基因芯片，該疾病是由腫瘤標(biāo)志物以及分子特征完全一致的同質(zhì)性腫瘤組成。二者的基因表達譜有近80%的重疊［4］。據(jù)文獻報道，約77%的BLBC免疫表型為三陰性［5-6］，6%～29%分子分型為BLBC者表現(xiàn)為ER/PR陽性或者HER-2陽性，而并不表現(xiàn)為三陰性［3,6-7］。TNBC也不能簡單的歸類于任何一種分子亞型，多達40%的TNBC可以不表達任何基底樣標(biāo)志物［8］，有50%～75%的TNBC經(jīng)cDNA微陣列分析可歸為BLBC［9］。2013年，Prat等［10］基于12個中心的基因芯片數(shù)據(jù)以及相應(yīng)激素受體和HER-2表達情況，運用PAM50基因預(yù)測模型［11］對乳腺癌進行分子分型，其中412例免疫表型為三陰性的乳腺癌中，78.6%分子亞型為基底樣，7.8%為HER-2過表達，6.6%為腔面型，7.0%為正常乳腺樣。因此，TNBC和BLBC的基因表達譜并不完全相同，二者之間的相關(guān)性還有待于進一步研究。

3 TNBC的臨床特點及預(yù)后

TNBC占所有乳腺癌的10%～20%［12-13］,多見于年輕女性(＜50歲)，尤其是伴有BRCA基因突變的女性［12］。這類特殊類型乳腺癌具有高度侵襲性，目前治療以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療為主，但療效不佳，早期局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移率較高，無病生存率和總生存率較低，預(yù)后較差［7,11-12］。Dent等［12］的研究顯示，5年隨訪發(fā)現(xiàn)TNBC的遠處轉(zhuǎn)移率顯著高于非三陰性乳腺癌(non-TNBC，33.9% vs 22.4%)，在治療后1～3年內(nèi)為復(fù)發(fā)高峰期，大多數(shù)患者死于治療最初的5年。但對患者進行10年隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，TNBC和其他類型乳腺癌之間的差異逐漸縮小，而non-TNBC遠處轉(zhuǎn)移風(fēng)險在隨訪過程中一直存在。Rakha等［14］報道 TNBC 轉(zhuǎn)移容易發(fā)生在骨髓、腦、肝、肺，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移率高于骨轉(zhuǎn)移。

4 TNBC的病理學(xué)特點

4.1 TNBC的形態(tài)學(xué)特征

TNBC大多為高級別非特殊類型浸潤性導(dǎo)管癌，形態(tài)特征與BLBC高度一致。鏡下，該腫瘤以推擠性生長方式為主，但腫瘤與周圍組織分界較為清楚。腫瘤多呈現(xiàn)彌漫實性片狀結(jié)構(gòu)。腫瘤細胞呈合體細胞樣，界限不清，組織學(xué)分級多為Ⅲ級，可見巨核及奇異核。核分裂象多見，核質(zhì)比增大。間質(zhì)有不同程度的淋巴細胞浸潤，并可見腫瘤細胞化生(包括鱗狀化生和大汗腺化生)。TNBC的壞死率較高，以大片地圖樣壞死和中央性壞死為主。但上述特征并不一定出現(xiàn)在每個病例中。

4.2 TNBC中的特殊組織學(xué)類型

TNBC是一組在形態(tài)學(xué)上具有高度異質(zhì)性的腫瘤，除高級別浸潤性導(dǎo)管癌外，化生性癌、髓樣癌、分泌型癌、腺樣囊性癌、低度惡性腺鱗癌等也可顯示三陰性表型。雖然從免疫表型上這些腫瘤均為TNBC，但是形態(tài)學(xué)及預(yù)后有著非常大的差別。

部分TNBC預(yù)后非常好，如分泌型癌、腺樣囊性癌、低度惡性腺鱗癌等。分泌型癌占所有乳腺癌0.01%，多發(fā)生于未成年人和50歲以下女性［15-16］，該型乳腺癌預(yù)后極好。Horowitz等［17］對83例乳腺分泌型癌患者進行了隨訪，中位隨訪時間為70個月，5年總生存率為87.2%，10年總生存率為76.5%，83例中僅1例死于該腫瘤。腺樣囊性癌占所有乳腺癌的比率不足0.1%，平均年齡64歲。該腫瘤很少發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，預(yù)后較好［18-19］。Montagna等［20］的研究中，腺樣囊性癌的5年無病生存率和總生存率均為100%。低度惡性腺鱗癌是化生性癌中的一種特殊類型，最早由Johnson等［21］報道。發(fā)病年齡20～85歲(平均53歲)［22］，大部分預(yù)后良好，但一些病例具有局部侵襲性［23］，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移極少見。

TNBC中還有部分預(yù)后極差的病理亞型，如中央壞死性乳腺癌、分泌基質(zhì)的癌。中央壞死性乳腺癌占所有乳腺癌的2%～3%［24］，多發(fā)生于中老年婦女［24-25］，侵襲性強，臨床進展快，預(yù)后較差。Jimenez等［25］研究報道，中央壞死性乳腺癌的疾病無進展期和中位生存期分別為17.9個月和35.5個月，大多數(shù)病例發(fā)生了肺和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移，并且比分化差的浸潤性導(dǎo)管癌預(yù)后差(P＜0.004)。Yu等［26］的研究報道，中央壞死性乳腺癌的平均和中位疾病無進展期分別為17.8個月和14個月，63.2%的病例發(fā)生了遠處轉(zhuǎn)移。分泌基質(zhì)的癌是化生性癌中的少見類型，占所有乳腺癌比例＜1%，其局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移率較高［27］。最新研究的報道，該腫瘤9年局部無復(fù)發(fā)生存率和無遠處轉(zhuǎn)移生存率分別為57%、56%，5年生存率為55%［28］。

5 TNBC的分子研究進展

2010年，Perou［9］基于現(xiàn)有的基因芯片數(shù)據(jù)，對TNBC進行了基因表達譜的聚類分析，報道了TNBC中可以分出Claudin-low分子亞型，開啟了對三陰性乳腺癌進一步進行分子分型的研究。2011年，Lehmann等［29］對587例TNBC的21組基因表達譜數(shù)據(jù)進行聚類分析，發(fā)現(xiàn)TNBC可進一步分為6種亞型，包括2種基底樣亞型(BL1和BL2)、免疫調(diào)節(jié)亞型(IM)、間充質(zhì)亞型(M)、間充質(zhì)干細胞樣亞型(MSL)以及管腔雄激素受體亞型(LAR)。這6種亞型呈現(xiàn)獨特的基因表達譜，且與不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)。BL1和BL2亞型高表達細胞周期相關(guān)基因和DNA損傷反應(yīng)基因，Ki-67的mRNA以及蛋白均高表達。另外，BL2亞型與多種生長因子信號通路相關(guān)，高表達生長因子受體基因，如EGFR、MET和EPHA2。BL1亞型TNBC與BLBC基因表型一致率較高(85%)，而BL2亞型僅有31%的一致性。IM亞型與免疫細胞浸潤信號通路相關(guān)。這一亞型與具有顯著淋巴細胞浸潤的髓樣癌有部分重疊［30］。M亞型和MSL亞型與之前報道的claudin-low乳腺癌有共同特征［31］。M和MSL亞型中多種基因表達上調(diào)，包括細胞運動(Rho通路)、細胞分化、生長因子轉(zhuǎn)導(dǎo)和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化等多種相關(guān)基因，雖然這兩種亞型相關(guān)的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有部分差異，但形態(tài)學(xué)上都表現(xiàn)為化生性癌的特征。LAR亞型以雄激素受體信號通路高表達為特點。該亞型不表達ER，但是激素相關(guān)通路基因高表達，其中雄激素受體基因在該亞型中的表達較其他亞型平均高出9倍。同時該亞型表達腔面型基因(如FOXA1、KRT18、XBP1)，高達82%的LAR亞型基因表型為腔面A型或腔面B型。該研究進一步證實，LAR亞型與已經(jīng)報道的高表達AR相關(guān)基因的乳腺癌及大汗腺分子亞型乳腺癌均為同一種亞型［32-33］。2012年，Shah等［33］發(fā)表了關(guān)于TNBC基因克隆譜和突變譜的報道，其中p53、PTEN/PIK3CA通路突變率最高。同時，最新發(fā)表在Nature上的乳腺癌TCGA(The Cancer Genome Atlas)數(shù)據(jù)也支持上述觀點［33-34］。PIK3CA/PTEN 通路在BLBC中PTEN基因(35%)和INPP4B基因(30%)呈不同比例的缺失，而這兩個基因的缺失可激活PI(3)K/AKT通路，從而使該通路成為PI(3)K抑制劑在TNBC中的潛在治療靶點。上述研究將對TNBC的靶向治療起到非常重要的推動作用。

由于TNBC基因表型的異質(zhì)性，導(dǎo)致其組織學(xué)形態(tài)、治療反應(yīng)和預(yù)后均有明顯差異。針對這組患者采用同樣的治療方法與腫瘤個體化治療的原則不符。基于TNBC分子分型的研究成果，TNBC的治療得到了進一步發(fā)展。Lehmann等［29］研究發(fā)現(xiàn)，BL1和BL2亞型對鉑類治療較敏感，PI3K/mTOR抑制劑(NVP-BEZ235)還可增加鉑類藥物的有效性，但是對于PARP抑制劑，只有伴有BRCA1突變的基底樣亞型細胞株具有對該抑制劑的敏感性。M和MSL亞型與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化和生長因子轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)，對PI3K/mTOR抑制劑(NVP-BEZ235)和abl/Src抑制劑(dasatinib)可能有治療反應(yīng)。LAR亞型對雄激素受體拮抗劑(比卡魯胺)敏感。此外，LAR亞型的5個細胞系均檢測到PI3K基因突變，因此同樣對PI3K/mTOR抑制劑(NVP-BEZ235)有敏感性。AR和PI3K/mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路將為LAR亞型治療的研究提供了新的靶點。IM亞型的提出為TNBC免疫治療提供了新的方向。近期研究提出腫瘤淋巴細胞浸潤(tumor-infiltrating lymphocytes，TILs)這一新的概念，并且在多種上皮型腫瘤中TILs對于控制疾病進展顯示出重要意義［35-37］。一項大型前瞻性臨床試驗的研究結(jié)果顯示，TILs可降低TNBC患者的局部復(fù)發(fā)率，具備50%以上TILs的TNBC患者5年無病生存率達89%，相對于激素受體陽性的患者(62%)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.018)，這種相關(guān)性與TNBC患者選擇的化療方案無關(guān)［38］。除此之外，其他免疫治療手段(如免疫刺激療法、腫瘤疫苗等)也有十分廣闊的前景?；谝陨蠑?shù)據(jù)，細胞和分子免疫治療為TNBC患者提供了新的潛在治療選擇。

總之，TNBC是近年來乳腺癌研究領(lǐng)域的熱點，由于缺乏相應(yīng)靶點，治療選擇少，因此對該群體的研究非常重要。Lehmann等［29］對TNBC基因表達譜研究，將其分為6個不同的分子亞型，并通過干細胞系研究初步得到各亞型的敏感藥物。但是TNBC各亞型基于基因表達譜分析，治療反應(yīng)來源于細胞系研究，一些研究結(jié)果還無法應(yīng)用到臨床實踐。一些針對TNBC的靶向治療新藥(如西妥昔單克隆抗體、厄洛替尼、PARP抑制劑等)大多數(shù)還處于臨床試驗階段，抗腫瘤療效還有待證實。隨著對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑研究的深入和更多靶向藥物的出現(xiàn)，將會給TNBC患者帶來更加個體化、更有針對性的治療。

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復(fù)旦大學(xué)繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育項目辦班課程表

辦班單位: 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院《中國癌癥雜志》編輯部

日期上課時間授課方式課程內(nèi)容授課教師單位2013.08.30《中國癌癥雜志》2013年第八期函授胰腺癌的病理診斷王堅復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2013.09.30《中國癌癥雜志》2013年第九期函授胰腺癌的外科治療龍江復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2013.10.30《中國癌癥雜志》2013年第十期函授胰腺癌的放療蔣國梁復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2013.11.30《中國癌癥雜志》2013年第十一期函授胰腺癌的化療和中醫(yī)治療孟志強復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2013.12.30《中國癌癥雜志》2013年第十二期函授食管癌的病理診斷周曉燕復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2014.01.30《中國癌癥雜志》2014年第一期函授食管癌的外科治療相加慶復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2014.02.30《中國癌癥雜志》2014年第二期函授食管癌的放療趙快樂復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2014.03.30《中國癌癥雜志》2014年第三期函授食管癌的內(nèi)科治療王佳蕾復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2014.04.30《中國癌癥雜志》2014年第四期函授胃癌的病理分期及診斷盛偉琪復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2014.05.30《中國癌癥雜志》2014年第五期函授胃癌的外科治療黃華復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2014.06.30《中國癌癥雜志》2014年第六期函授胃癌的診斷楊秀疆復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2014.07.30《中國癌癥雜志》2014年第七期函授胃癌的化療郭偉劍復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

約稿內(nèi)容請側(cè)重于知識的傳播：包括最新的研究進展、診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療規(guī)范等。

Advance of clinicopathological and molecular research of triple negative breast cancer

ZHOU Shuling, YANG Wen-tao (Department of Pathology, Fudan University Shanghai Cancer Center, Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)

YANG Wen-tao E-mail:yangwt2000@163.com

Triple negative breast cancer (TNBC) is characterized by the lack of expression of hormone receptors, as well as human epidermal growth factor receptor 2 and displays special biological and clinicopathological characteristics. This subtype is aggressive in nature with high histological grade. Besides invasive ductal carcinoma,several special histological types have also been found. The features of the TNBC subgroup roughly parallel those of the basal-like subgroup. Due to the lack of molecular targets, this subgroup has no chance of endocrine treatment and target therapy. Currently, the treatment of TNBC is dominated by chemotherapy based on anthracycline with suboptimal efficacy. Overall, the prognosis has remained quite poor. Emerging evidence indicates that patients regimens with triple negative breast cancer usually displays high rate of early recurrence and distant metastasis. Both the diseasefree survival and overall survival rates are low. Although this subtype which shows same immunohistologic pattern, great heterogeneity still exists within the group causing distinctions in morphology, prognosis, and more importantly, drastically different reactions to same treatment protocol. In recent years, TNBC has been widely concerned by both clinician and pathologist. Several targeted drugs for corresponding signal pathway as well as the subtype of triple negative breast cancer have been widely studied. This article focused on the advances in clinicopathological characteristics, new subtypes and treatment of triple negative breast cancer.

Triple negative breast tumor; Pathology; Molecular subtyping

10.3969/j.issn.1007-3969.2013.08.007

R737.9

：A

：1007-3639(2013)08-0603-06

2013-06-20）

楊文濤 E-mail:yangwt2000@163.com