新輔助療法：乳腺癌抗HER-2靶向治療的試金石

復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，200032

新輔助療法：乳腺癌抗HER-2靶向治療的試金石

柳光宇 王玉潔

復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，200032

柳光宇，醫(yī)學博士，主任醫(yī)師，碩士生導師，現(xiàn)任復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科副主任。中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會青年委員，中華醫(yī)學會衛(wèi)生學分會臨床與預防學專業(yè)委員會委員，上海市抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會常委兼秘書長，上海市乳腺癌臨床醫(yī)學中心秘書，上海市乳腺疾病防治中心秘書。曾經(jīng)獲得國家自然科學基金以及國家和上海市科技進步獎；在國內(nèi)外醫(yī)學專業(yè)期刊發(fā)表學術(shù)論文40余篇，參與編寫乳腺癌專著7部。

人表皮生長因子受體(human epidermal growth factor receptor 2, HER-2)高表達被視為預后不良的重要預測因素，但隨著抗HER-2靶向治療藥物曲妥珠單抗的問世以及化療聯(lián)合靶向治療的應(yīng)用，其預后逐步得到了改善。新輔助療法因可作為“體內(nèi)藥敏”試驗的特殊優(yōu)勢，成為早期可手術(shù)乳腺癌綜合治療的一種新的選擇模式。近年來，新一代的抗HER-2靶向藥物和治療方法層出不窮，而在驗證其療效方面，新輔助療法提供了一個重要的研究平臺?，F(xiàn)對HER-2過表達乳腺癌新輔助化療的相關(guān)臨床試驗結(jié)果進行分析和解讀，并對新近開展的多項針對HER-2過表達乳腺癌的新輔助靶向治療研究作一綜述。

人表皮生長因子受體過表達；新輔助化療；靶向治療；病理完全緩解

在人類乳腺癌中，人表皮生長因子受體(human epidermal growth factor receptor 2, HER-2)高表達被視為預后不良的重要預測因素［1］，但隨著抗HER-2靶向治療藥物曲妥珠單抗的問世以及化療聯(lián)合靶向治療的應(yīng)用，其預后逐步得到了改善［2-4］。與此同時，新一代的抗HER-2靶向治療藥物和治療方法也層出不窮，而以往對類似治療措施的療效評價往往耗費大量的人力、物力和財力，研究周期也相對較長。因此亟待一種準確、經(jīng)濟而又更高效的療效評價方法。

新輔助療法始于20世紀70年代，最早主要針對不可手術(shù)的LABC和IBC而進行的一種術(shù)前誘導化療，以達到縮小腫瘤、控制局部瘤進展和增加手術(shù)根治機會的目的。經(jīng)過幾十年的發(fā)展，新輔助療法已經(jīng)從單一的化療，擴展到內(nèi)分泌治療、靶向治療或多種治療手段的聯(lián)合，并成為一種新的綜合治療模式。與此同時新輔助化療的適應(yīng)證及臨床意義已經(jīng)有了很大的拓展：在局部控制方面，其適用人群進一步擴大到體積相對較大的可手術(shù)乳腺癌，以求進一步縮小腫塊后使患者獲得保留乳房的機會［5］；而從預后評估和療效預測角度來看，新輔助治療因可作為“體內(nèi)藥敏”試驗的特殊優(yōu)勢，而成為早期可手術(shù)乳腺癌綜合治療的一種新的選擇模式［6］。

病理完全緩解(pCR)是評價新輔助治療效果的重要指標之一。然而其對遠期療效的預測價值，在不同分子分型(如Luminal A型與三陰性型)的腫瘤以及采取不同新輔助治療方法(如化療和內(nèi)分泌治療)之間存在很大的差異。因此，要通過新輔助療法來評價抗HER-2治療的療效，首先就要確立pCR對于HER-2過表達乳腺癌患者的遠期療效究竟有沒有預測價值。

1 pCR與HER-2過表達乳腺癌患者的長期療效密切相關(guān)

近期的一項研究(CTNeoBC)對包括美國NSABP以及歐洲的GBG/AGO、EORTC/BIG、ITA等多家全球知名多中心臨床研究組織開展的12項乳腺癌新輔助化療(包括化療聯(lián)合抗HER-2靶向治療)的隨機對照試驗數(shù)據(jù)進行了薈萃分析，其中就對pCR與不同免疫組化分型的乳腺癌亞組的預后相關(guān)性進行了細致的分析。

這項研究共納入了12 993例患者，是迄今為止此類研究中樣本數(shù)最大的一項研究。而亞組分析主要從激素受體(HR)、HER-2表達情況、病理組織學分級及HER-2過表達患者是否加用曲妥珠單抗靶向治療對pCR與各亞組的長期無事件生存率(EFS)的相關(guān)性進行探究，具體分組及相關(guān)統(tǒng)計學數(shù)據(jù)(表1)。亞組分析中，代表較強侵襲性的3個乳腺癌亞型：HR＋/HER-2-且組織學3級、HER-2＋/HR－以及三陰性型的HR值分別為0.27、0.25及0.24，說明是否pCR與這類腫瘤長期療效的相關(guān)性差異有顯著的統(tǒng)計學意義(P＜0.001)。而更值得關(guān)注的是，在HER-2＋/HR-亞型中，加用曲妥珠單抗靶向治療的亞組HR值為0.15，為各亞組中最低，從而說明HER-2過表達的乳腺癌在經(jīng)過新輔助化療聯(lián)合靶向治療后，獲得pCR者與非獲得pCR者的長期療效差異有顯著的統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。

這項研究的結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，與長期療效相關(guān)的最佳的pCR定義應(yīng)為：新輔助治療后原發(fā)灶和腋窩光鏡下均未發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留或僅存原位癌成分(ypT0ypN0或ypT0/isypN0)［7］。

2 pCR率可以提前反映抗HER-2治療方案的優(yōu)劣

就乳腺癌患者個體(尤其是侵襲性較強的類型)而言，新輔助化療或聯(lián)合靶向治療可以通過是否獲得pCR提前預知不同患者的預后。那么，我們是否可以通過獲得pCR的人群比例高低(pCR率)來比較不同新輔助治療方案的優(yōu)劣呢？來自CTNeoBC薈萃分析的組間比較結(jié)果和新輔助抗HER-2靶向治療的經(jīng)典的隨機對照研究NOAH試驗結(jié)果給出了截然不同的答案。

2.1 CTNeoBC薈萃分析

CTNeoBC薈萃分析統(tǒng)計了12個臨床試驗中近20個新輔助化療方案的pCR率與相應(yīng)的長期療效，值得一提的是，在這些化療方案中針對HER-2過表達的患者大多未加用曲妥珠單抗，結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)pCR率具有預測價值［7］。

表 1 CTNeoBC薈萃分析：不同腫瘤亞組中pCR與預后的關(guān)系Tab. 1 CTNeoBC Meta-analysis: Correlation between pCR in differednt subtypes and prognosis(EFS)

2.2 NOAH試驗

NOAH試驗是一項非盲、Ⅲ期隨機對照臨床試驗，228例HER-2過表達的乳腺癌患者隨機分為新輔助化療聯(lián)合抗HER-2曲妥珠單抗(靶向治療組)或單用新輔助化療(單用化療組)。術(shù)后患者按照當?shù)卦\療常規(guī)行放療和針對HR陽性患者的內(nèi)分泌治療。靶向治療組患者術(shù)后繼續(xù)曲妥珠單抗每3周方案用滿1年，試驗流程及具體藥物劑量(圖1)。結(jié)果顯示，靶向治療組的pCR率達43%，單用化療組的pCR率為23%，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)，單用化療組與靶向治療組pCR率比為0.53。而用Kaplan-Meier生存曲線對兩組EFS分析，兩條曲線分布差異有統(tǒng)計學意義(HR=0.58，P=0.012 6)。因此，從pCR率可以提前預測化療聯(lián)合抗HER-2靶向治療的長期療效優(yōu)于單純化療［8］。

上述兩項研究中，前者是針對全體乳腺癌患者，包含了一定比例的侵襲性低的乳腺癌亞型，不但不同化療方案間的pCR率普遍不高，而且組間的差異也不大，因此在樣本量有限的情況下，各組間pCR率的優(yōu)劣很難轉(zhuǎn)化為長期療效之間的統(tǒng)計學差異；而后者由于僅僅針對HER-2過表達人群，且新輔助化療聯(lián)合抗HER-2靶向治療獲得的pCR率明顯高于單用新輔助化療。因此，在隨機化較好且樣本量并不是很龐大的情況下，容易分析出長期療效的組間差異。

3 新輔助治療是當前驗證抗HER-2靶向治療的首選模式

由于NOAH研究的示范作用，近年來針對一系列新型抗HER-2靶向治療藥物和方案的臨床研究無一例外都選擇采用了新輔助治療的模式。唯一不同的是入組人群從以往NOAH試驗(入組始于2002年)僅限于HER-2過表達的局部晚期和炎性非轉(zhuǎn)移性乳腺癌［8］，到近年的幾項多中心試驗研究(如入組始于2008年的NeoSpHere［9］、GeparQuinto［10］和NeoALTTO［11］)入組的大部分都是HER-2過表達的可手術(shù)乳腺癌患者。入組適應(yīng)證的放寬，使得臨床試驗進度進一步加快。

3.1 新型抗HER-2靶向治療藥物拉帕替尼及GeparQuinto試驗

GeparQuinto試驗是一項旨在比較拉帕替尼與曲妥珠單抗聯(lián)合化療在新輔助化療中的有效性和安全性的Ⅲ期臨床試驗。該試驗的初始終點是pCR，此處定義為ypT0ypN0，即中心病理審核報告顯示乳腺無侵襲性殘留疾病。入組患者經(jīng)空心針穿刺免疫組化證實為HER-2過表達的原發(fā)乳腺癌 (IHC+++或FISH+)，隨機分配到EC(表柔比星+環(huán)磷酰胺)3周方案4個周期序貫多西他賽3周方案4個周期聯(lián)合曲妥珠單抗或拉帕替尼組。曲妥珠單抗隨化療方案靜脈注射，拉帕替尼每天口服至多西他賽結(jié)束后第21天。入組患者需在新輔助治療結(jié)束后21～35 d內(nèi)手術(shù)，術(shù)后曲妥珠單抗組繼續(xù)用滿1年，拉帕替尼組使用拉帕替尼1年。試驗結(jié)果為曲妥珠單抗組(n=307)pCR率為50.4%，拉帕替尼組(n=308)pCR為35.2%，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。表明曲妥珠單抗聯(lián)合化療較拉帕替尼聯(lián)合化療更易達到pCR。這一結(jié)果在使用其他pCR定義或者多因素分析中仍未改變［11］。

圖 1 抗HER-2靶向新輔助治療的臨床研究：NOAH 試驗具體方案Fig. 1 NOAH trial Design

3.2 雙靶向治療

HER-2是一種強效的細胞生長和增殖調(diào)節(jié)因子［12］，曲妥珠單抗是抗HER-2單克隆抗體，而拉帕替尼作為酪氨酸激酶抑制劑，兩者在Her-2過表達的乳腺癌模型中具有協(xié)同抗腫瘤作用［13］。若將兩種靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用能否提高HER-2過表達乳腺癌的pCR率需進一步臨床驗證。

3.2.1 NeoALTTO試驗

NeoALTTO是一個平行多組、非盲、Ⅲ期臨床試驗，探究曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼能否提高療效。入組患者為HER-2過表達的原發(fā)乳腺癌，未接受過化療且原發(fā)腫瘤＞2 cm。患者被隨機分到曲妥珠單抗6周序貫曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇12周方案、拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗6周序貫拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和紫杉醇12周方案以及拉帕替尼6周序貫拉帕替尼聯(lián)合紫杉醇12周方案。新輔助治療后行手術(shù)，術(shù)后分別接受FEC(5-FU+表柔比星+環(huán)磷酰胺)3周方案3個周期序貫原新輔助治療中靶向治療藥物34周。pCR為本研究終點，其定義為乳腺無侵襲性癌或乳腺中僅有非侵襲性原位癌，即pT0/ TispN0。結(jié)果顯示，單用曲妥珠單抗組pCR率為29.5%，單用拉帕替尼組為24.7%，差異無統(tǒng)計學意義。雙靶向治療組pCR率達51.3%，單用曲妥珠單抗組與雙靶向治療組差異有統(tǒng)計學意義(P=0.000 1)。這一結(jié)果證實了實驗室的模型研究，為臨床雙靶向治療的應(yīng)用提供了一定依據(jù)［11］。

3.2.2 NeoSpHere 試驗

NeoSpHere 試驗這是一項多中心、非盲、Ⅲ期臨床試驗。可手術(shù)或局部晚期或炎性HER-2陽性，未接受過化療且原發(fā)腫瘤 ＞2 cm的417例患者入組該試驗，研究終點為pCR。入組患者隨機分為多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗組(A組)，多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗及另一個抗HER-2蛋白的單克隆抗體——帕妥珠單抗組(B組)，曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗組(C組)以及多西他賽聯(lián)合帕妥珠單抗組(D組)，所有方案均為3周方案共4個周期。新輔助治療結(jié)束后，4組患者均行手術(shù)，術(shù)后A、B、D組患者均行FEC 3周方案3個周期聯(lián)合曲妥珠單抗3周方案治療滿1年。C組患者術(shù)后行多西他賽3周方案4個周期后序貫其他組方案。

試驗結(jié)果顯示，4組pCR率分別為29.0%、45.8%、16.8%、24.0%。A組和B組pCR率差異有統(tǒng)計學意義(P=0.014 1)；B組和D組pCR率差異亦有統(tǒng)計學意義(P=0.003)。該研究不僅為臨床應(yīng)用雙靶向治療提供了又一佐證，而且還證實了一組單獨應(yīng)用抗HER-2雙靶向治療而不聯(lián)合化療的新輔助治療方案，可以獲得接近于一般化療的pCR率［9］。

3.3 蒽環(huán)類化療藥物與抗HER-2靶向治療的聯(lián)合

以往大量研究表明，HER-2過表達乳腺癌對蒽環(huán)類化療藥物較敏感，而曲妥珠單抗作為首個上市的抗HER-2靶向治療藥物，對HER-2過表達乳腺癌的臨床療效也有目共睹［1-3］。但由于兩種藥物同時都具有心臟不良反應(yīng)［14-15］，因此限制了兩種藥物在臨床上的聯(lián)合應(yīng)用。筆者所在單位目前正牽頭開展一項關(guān)于曲妥珠單抗聯(lián)合蒽環(huán)類化療方案的療效與安全性研究，研究方法也同樣借助新輔助治療的平臺。

該臨床試驗共入組了100例HER-2過表達的Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌患者隨機分為PEH組(紫杉醇+表柔比星+曲妥珠單抗)3周方案4～6個周期或PCbH組(紫杉醇+卡鉑+曲妥珠單抗)3周方案4～6個周期。新輔助化療結(jié)束后行手術(shù)，后續(xù)曲妥珠單抗治療最多1年。本試驗主要監(jiān)測指標為LVEF (左室射血分數(shù))，分別于2、4個周期進行評估。100例患者的總體LVEF基線值為66.0%，PCbH組為67.0%，PEH組為65.0%，2及4個周期后LVEF值降低＞10%例數(shù)，PCbH組分別有2例和0例，PEH組分別均有3例。近期的心臟安全性分析結(jié)果顯示：基線、2個周期后與4個周期后兩組間LVEF差異均無統(tǒng)計學意義，沒有患者出現(xiàn)LVEF＜50%和充血性心衰等事件。此外，兩組在血細胞三系減少，中性粒及淋巴細胞減少及肝功能損害方面差異均無統(tǒng)計學意義［16］。對于該試驗的療效評價，特別是pCR率的結(jié)果有待于進一步數(shù)據(jù)收集和分析，讓我們拭目以待。

4 總 結(jié)

新輔助治療作為一種有效的治療方式，能明顯改善局部晚期乳腺癌、炎性乳腺癌的遠期預后，同時能增高保乳率，提高患者對治療的信心。pCR可作為預測HER-2過表達乳腺癌患者新輔助化療后長期療效的重要指標，而pCR率對于評價一種抗HER-2治療的優(yōu)劣具有重要的應(yīng)用價值。在靶向治療藥物飛速發(fā)展的今天，新輔助治療模式為驗證這些新藥或新的治療措施提供了一種更高效的研究平臺。

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Neoadjuvant chemotherapy: The touchstone of targeted therapy of HER-2 positive breast cancer

LIU Guang-yu, WANG Yu-jie (Department of Breast Surgery, Fudan University Shanghai Cancer Center, Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)

LIU Guang-yu E-mail: liugy123@yahoo.com

The overexpression of human epidermal growth factor receptor 2 (HER-2) is generally considered as an significant predictor of poor prognosis, but the outcome has been rewritten with the appearance and application of the HER-2 targeted monoclonal antibody trastuzumab and chemotherapy plus targeted therapy. For the superiority of acting as "in vivo susceptibility” test, neoadjuvant chemotherapy has become a new comprehensive treatment mode for operable breast cancer. And it has also provided an important approach to investigate the effectiveness of newly appeared targeted therapy. We focused more on reviewing and analyzing the results of clinical trials related to preoperation chemotherapy and the latest studies in HER-2 positive breast cancer in this article.

HER-2 overexpression; Neoadjuvant chemotherapy; Targeted therapy; pCR

10.3969/j.issn.1007-3969.2013.08.004

R737.9

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：1007-3639(2013)08-0584-06

2013-06-25）

柳光宇 E-mail:liugy123@yahoo.com